心源性休克的生物标志物展望

心源性休克的生物标志物展望

广中医一附院重症医学科  宁怡乐

重症行者翻译组

综述目的：

心源性休克是一种死亡率约为50%的严重并发症，医生需要快速而复杂的管理策略以识别最高、最低风险的患者。因此，需要新的心源性休克生物标志物以促进疾病的风险分层管理和个性化治疗。

新近的发现：

已有的生物标志物如BNP、NT-proBNP、ST2以及肌钙蛋白对心原性休克的预测价值不足，近来包括DPP3，肾上腺髓质素，血管生成素2，和CS4P评分在内的生物标志物正日益得到关注。DPP3对心源性休克的难治性状态和生存率具有早期预测作用。CS4P评分基于肝脂肪酸结合蛋白（L-FABP）、β-2-微球蛋白（B2M），果糖-二磷酸醛缩酶B（ALDOB）以及SerpinG1（IC1）的水平而定。这些蛋白虽不是心脏特异性的，却反映了多器官功能障碍、全身炎症和免疫激活。与CardShock风险评分相比，CS4P评分改进了32%心源性休克患者的重分类。

总结：

新近的研究聚焦于新的蛋白质组学和分子生物学技术，为临床决策和心脏源性休克患者风险分层的过程中提供新的后备标志物。CS4P评分目前似乎是最可靠的，但它还需要在循环和心室辅助装置控制的心源性休克患者中进行前瞻性验证。

简介：

从建立正确的诊断、选择正确的治疗方法再到监测心血管疾病的进展，与此过程相关的挑战和费用持续增加。尽管如此，对于心肌梗死（MI）、心力衰竭和其他心脏疾病的患者来说，特异性和非特异性的生物标志物极大地促进患者的风险分层和个体化治疗。心源性休克等心血管疾病以其复杂性导致其相关进展较少。心源性休克由左心室、右心室或双心室功能障碍引起的低心输出量，导致终末期器官灌注不足并危及生命。急性心肌梗死合并左心室功能不全是心源性休克最常见的病因，暴发性心肌炎以及心力衰竭的急性失代偿亦可引起心源性休克。

由于人口老龄化，急性心肌梗死引起心源性休克的发病率在过去近十年中显著增加：从2003年的6.5%上升至2010年的10.1%。但同时期的死亡率却由62%降至48%，其原因可能与血运重建和机械循环等支持治疗的重大进展密切相关。尽管目前在心血管疾病的管理方面取得了进展，但其死亡率仍然居高不下，有近50%的患者在90天内死亡，而且临床医生目前也无法可靠地评估哪些患者能够存活。上述情况妨碍了治疗优化、临床进展和临床试验设计。

从分子机制上看，心源性休克不单单存在心肌收缩功能的突然下降，同时也是一种多器官功能障碍综合征，常伴有严重细胞和代谢紊乱的全身炎症反应。其中多器官衰竭是循环分子的来源，上述循环分子在诊断心源性休克方面具有重要价值。事实上，组学技术的进步为系统性炎症、心脏和终末期器官衰竭等疾病的各种临床表现提供了更全面的分子特征。

心原性休克中现有的生物标志物：

近几十年来，研究方法已经从单一的临床信息、心电信息以及影像学信息的评估演变为引入生物标志物对疾病进行研究。分子心脏病学的目标是将所有这些新发现的生物学特征应用于心血管疾病的机制研究、诊断、预防和治疗，致力于识别心脏生物学中的新循环因子。接下来，本文将就心源性休克中生物标志物（非传统的葡萄糖和乳酸范畴）展开讨论。

心肌肌钙蛋白：

肌钙蛋白（cTns）是在心肌中发现的蛋白质复合物，调节心脏收缩与舒张。循环cTns水平可用于评估心肌细胞坏死的微小变化，并可在心肌损伤发生后几分钟内进行定量化评估。cTns与急性冠脉综合征患者的不良预后密切相关，有助于患者的早期识别并进行积极干预治疗，从而使患者受益。cTns水平越高，持续时间越长，受损的心肌面积越大，病情就越重。高敏感性肌钙蛋白I（hs-TnI）和高敏感性肌钙蛋白T（hs-TnT）有助于疑似急性冠状动脉综合征和心力衰竭患者的急性期识别以及早期的危险分层。

与传统的检测方法相比，高敏感性的肌钙蛋白可以检测到血浆中极低的肌钙蛋白浓度，即使对那些没有诊断为心血管疾病的个体，它们在风险分层中也发挥作用。在近期的一项社区动脉粥样硬化风险队列研究中，无心血管疾病的患者其血浆hs-TnI水平与后期心血管疾病的发病率与死亡率成正相关。在这项研究中，Jia等人研究了8121名年龄在54-74岁之间的无心血管疾病患者，随访时间中位数为15年。hs-TnI的升高（大于3.8 ng/l）与冠心病、缺血性卒中、动脉粥样硬化性心血管疾病、心力衰竭相关住院和全因死亡率高度相关。值得注意的是，上述结果与低hs-TnI水平（小于1.3 ng/l）以及独立的传统危险因素相比并经校正后得出。

另一项对712例心脏瓣膜置换术患者的研究显示，hs-TnT对心源性休克患者术后是否需要机械循环支持有借鉴价值。cTnI浓度与几种心脏疾病的结局相关，特别是心力衰竭和急性心肌梗死患者。

不过，Jolly等人对于肌钙蛋白水平是否可以预测死亡率以及心源性休克等几种心血管并发症的研究显示：肌钙蛋白每增加10倍，心脏骤停、持续室性心动过速或心室颤动和心源性休克的发生率也相应增加。一些研究也建议使用肌钙蛋白来评估心源性休克对全身影响、病因以及并发症。

B型钠尿肽和N末端B型利钠肽前体：

B型钠尿肽（BNP）于1988年被首次提出，与心房利钠肽（ANP）、C型利钠肽（CNP）、D型利钠肽（DNP）属于利钠肽家族。BNP主要在心室中分泌，以应对容量扩张和压力过载，在左心室功能障碍患者中被激活，因此它作为心衰重要的生物标志物。BNP由一种前体BNP（ProBNP）合成，ProBNP经裂解形成具有利钠、利尿、血管扩张和平滑肌松弛作用的32个氨基酸羧基端生物活性的BNP，以及76个氨基酸的N-末端B型利钠肽前体（NT-ProBNP）。

BNP和NT-ProBNP都在心力衰竭患者的治疗中发挥了作用。然而，在合并心原性休克的患者中，这些指标与患者疾病状态的关系和相关性是复杂的。经皮冠状动脉介入治疗急性心肌梗死合并心源性休克的患者中接受主动脉内球囊泵治疗的个体具有更低水平的BNP。在心源性休克患者中，BNP或NT-ProBNP水平升高可能与左右心室功能不全有关，而低NT-ProBNP值（<1200 pg/ml）对于心源性休克的预测欠佳。然而，NT-ProBNP水平可以显著区分幸存者和非幸存者（4590±1230 vs. 14370±4886 pg/ml，P < 0.05），BNP在此方面则缺乏显著差异。在一些研究中NT-ProBNP浓度的升高与休克持续时间、SOFA评分以及有创血流动力学参数无显著相关性，上述结果表明NT-ProBNP与心室状态相对独立。此外，有潜在可逆原因和有机械循环支持心源性休克患者中，NTproBNP动态变化并不能作为ECMO脱机的预测因素。有研究证明NT-ProBNP和白介素-6水平在预测结果方面具有互补作用：L-6大于195 pg/ml和NT-ProBNP高于中位数的患者30天死亡率高达93.7%，而较低的IL-6水平以及较低的NT-ProBNP水平患者的生存率显著提高（死亡率26.3%）。

ST2：

ST2基因编码的蛋白质可使血清中出现IL-1受体家族以及截短的可溶性受体被检测到（也称为IL1RL1）。具体来说，可溶性ST2（sST2）是IL-1的诱骗受体，参与纤维化和肥厚。sST2对心力衰竭患者有很好的评估价值，AHA/ACC心力衰竭指南均有推荐。sST2的高灵敏度免疫测定受BMI以及肾功能不全影响有限，而BNP和NT-proBNP分析则受上述影响较大。一旦临床医生确立了心力衰竭的诊断，90%的患者伴有sST2水平升高。sST2水平与死亡率越呈正相关。心力衰竭和心源性休克的sST2诊断阈值分别为35和500 ng/mL。sST2在心源性休克患者中显著的高表达量反映出心衰过程中炎症和纤维化，表明sST2在心源性休克中的潜在作用。然而，单一的sST2升高并不能作为急性心力衰竭或心源性休克的特异性诊断标志，因为它在脓毒症、癌症和其他疾病的纤维化也会出现升高。

Parenica等人发现脓毒症休克中sST2的水平远高于心源性休克中的水平。因此，sST2与现有的心脏生物标记物，特别是NT-ProBNP的联合应用，已经在一些新的研究已经开始得到评估。Tolppanen等对CardShock研究进行了一系列的亚组分析，纳入了急性冠脉综合征引起心源性休克的患者，发现sST2和NT-proBNP的联合应用对30天和90天患者的死亡率有很好的辨识度（心源性休克发生12小时的AUC为0.77，24小时后AUC为0.84）。在CardShock风险评分中加入sST2和NT-proBNP提高了C统计量，增加了CardShock风险评分的价值，对11%患者的重分类进行了校正。单独将sST2或NT-proBNP添加到CardShock风险评分中并没有产生统计学上的显著差异，尽管升高的sST2和利钠肽联合使用能很好地预测1年死亡率，但NT-proBNP却未能预测低sST2水平患者的死亡率。此外，尽管sST2水平似乎与NTProBNP水平相关，但sST2在心源性休克患者90天死亡风险方面，并不能提供独立的预后价值。

新型心源性休克生物标志物：

最近，为了帮助评估心源性休克患者的预后、分层和重新分类，针对心源性休克的独特特征，关于其特异性生物标志物的研究带来了一些非常有趣的新进展。

二肽基肽酶3：

二肽基肽酶3 (DPP3)是一种胞质蛋白酶，参与血管紧张素和脑啡肽的降解。有报道认为在急性心衰的前临床模型中DPP3影响心肌收缩以及肾脏的血流动力学。此外，在脓毒症和心源性休克中发现DPP3水平升高。Deniau等人评估174例CardShock队列心源性休克患者循环DPP3和死亡率的相关性，发现血浆中DPP3水平高与短期死亡风险增加（HR为1.4）以及严重器官功能障碍相关。

DPP3水平高于中位值(33.4 ng/ml)的患者，其乳酸、肌酐、钾和hs-TnT水平也较高，肾小球滤过率(eGFR)和左心室射血分数较低。

此外，入院24小时内DPP3的下降与良好的预后相关。在类似研究中，Takagi等人研究了难治性休克中DPP3和血流动力学恶化之间的联系。在24小时和48小时内，顽固性心源性休克患者的DPP3水平高于非顽固性心源性休克患者(P = 0.027)。此外，DPP3水平有助于在心源性休克患者中鉴别发生顽固性休克和非顽固性休克。总之DPP3水平高（≥59.1ng/ml）的患者，其病情更重，心脏指数与eGFR更低。值得注意的是，DPP3水平下降的患者表现出难治性休克和死亡的发生率也随之降低。

肾上腺髓质素：

肾上腺髓质素（ADM）是一种普遍存在的血管扩张肽激素，于1993年首次分离，但最近在一项小的单中心研究中被报道对心源性休克有预后价值。Tolppanen等人对CardShock队列研究进行了亚组分析，并测量178名患者在发现心源性休克后的前10天血浆生物活性水平。ADM从48小时后其评判价值增加（48小时AUC为0.71，5-10天AUC为0.80）。ADM的系列测量也被证明对于CardShock风险评分提供了是独立的预后价值。

患者48小时高水平的ADM（>55.7 pg/ml）与90天死亡率（49.1 vs。22.6%， P = 0.001）、心脏受损指数、平均动脉压、中心静脉压和收缩期肺动脉压相关。但是本研究也有一定的局限性：作为一项观察性研究，所有患者和所有时间点采集的血浆样本不一致；而且由于所采用的技术受限，缺乏与其他评判方法的直接比较。

血管生成素-2：

血管生成素-2（ANG-2）是一种参与维持血管完整性的促血管生成和促炎症因子，在数年前的一项心源性休克患者的小型研究中被认为是死亡的独立预测因子。最近，Poss等人在IABP-SHOCK II试验的亚研究中研究了ANG-2作为生物标志物的潜在可行性，该试验纳入189名随机患者，在24、48和72h进行连续血液取样。在24小时ANG-2的水平高于中位值与30天（危险比为1.98，95%可信区间为1.26-3.10，P = 0.002）以及1年（危险度比2.21，95% CI 1.49-3.27，P < 0.001）的死亡率相关。在72小时根据Ang-2水平而分层的患者增加了上述关联（P < 0.001）。多变量分析证实ANG-2水平是死亡率的独立预测因子(30天HR为4.82，95% CI为1.52-15.23，P=0.007；1年HR为2.01，95% CI为1.24-3.24，P = 0.005)。ANG-2自身基线、急性肾损伤的进展、出血、输血、再灌注受损是72小时ANG-2升高的预测因子。

心源性休克4蛋白评分：

最近，Rueda等人对巴塞罗那队列研究中的心源性休克患者样本（n = 48）进行了质谱分析。他们鉴定了2654个蛋白，其中在存活者和非存活者之间又对其中的51个蛋白进行相对定量后用于进一步筛选。随后，在CardShock队列研究中靶向定量蛋白质组学方法用于推导并验证上述蛋白。上述结果与CardShock和IABP-SHOCK II风险评分进行比较。作者总结出了四种能区分心源性休克患者90天死亡率高低的蛋白，上述四种蛋白构成了心源性休克4蛋白评分（CS4P）的基础。

CS4P评分基于肝脂肪酸结合蛋白(L-FABP)、β-2-微球蛋白(B2M)、果糖-二磷酸醛缩酶B的水平（ALDOB）和SerpinG1蛋白（IC1）（图1）。这些蛋白虽然不是心脏特异性的，但反映了多器官功能障碍，以及系统性炎症和免疫激活。

在Rueda等人的研究中，CS4P模型的C统计量为0.83，而CardShock风险评分为0.78，组合模型值为0.84（P = 0.033），但患者样本间的测量时间却没有统计学差异。而CS4P在患者重分类方面显著提高：与对照组相比，重分类改善指标（NRI）提高了0.49（P = 0.020）。与CardShock风险评分相比，对32%的患者进行了改进的重分类。

以IABP-SHOCK II风险评分为基准进行评估，CS4P也提供了更好的预测指标：C统计量有所改善（AUC 0.80 vs. AUC 0.73），NRI提高0.57（P=0.032）。这些结果也通过免疫分析ELISA得到了验证，结果显示蛋白浓度的曲线下面积（AUC）为0.82（95% CI 0.73-0.90），与靶向蛋白组学无显著差异（P = 0.123）。

作者还研究了在心源性休克中数个传统的生物标记物，但是前文提到的生物标记物在研究中未能出现较CS4P更为显著的预测价值。关于生理因素、病理条件对相关标记物的释放变异性和动力学的影响，我们知之甚少，因此需要进行大规模的前瞻性临床试验进行验证。

结论：

大多数关于心源性休克的生物标记物的研究都集中于其他心血管病中发现的现有的心脏特异性标记物。现有的研究结果表明传统和新型生物标记物与死亡风险和不良预后均相关，但其临床获益也有限。新的研究聚焦于发现生物标志物的典型途径，利用特征分明的心源性休克患者群组和新的蛋白质组学和分子生物学技术，寻找帮助临床决策和病人分类的新候选生物标志物。未来可能还会出现更多具有更强预测能力的非心脏生物标记物，从而反映出早期心源性休克阶段多器官功能障碍的重要性。