神经科学的发展日新月异，目前中国脑计划也正在热火朝天的开展，北京脑中心、上海脑中心、深港脑科学研究院等等重大脑科学研究基地陆续上马，不遗余力抢夺人才，神经科学的未来充满了各种可能性，脑机接口、人工智能、抗抑郁药物、类脑模拟等方向都格外吸引人。2019年末，美国神经科学学会(Society for Neuroscience，SfN[1])下属的培训咨询委员会现任及继任主席[2]领衔，在《Journal of Neuroscience》上发文“The Next 50 Years of Neuroscience”，回顾了过去50年神经科学取得的成就，同时展望了未来50年可能会有哪些激动人心的趋势、亟需突破的领域以及打破现有局限性的研究方法。
细胞和分子神经科学
过去50年，在细胞和分子层面，我们更深入了解了想法(thought)、欲望(desire)以及行为的神经机制，这种巨大的进步很大程度上得益于研究方法的革新，比如膜片钳、PCR以及基因测序。未来50年，我们期待着神经科学研究方法取得更大进步，同时在林林总总的各类概念上达成更多共识，从而更好的回答以下问题：
脑中数十亿个单元（神经元、胶质细胞等）如何协同工作从而产生行为?
脑中何种变化会导致疾病？
是什么让人脑独一无二？
对于以上问题，具体而言，哺乳动物脑连接组（connectome）以及完备的细胞图谱（cellular atlas）研究将大有助益。近年来有三个大型研究计划推动了该类研究：
1. 美国的脑计划（BRAIN Initiative），2013年启动（2016年将脑计划方向转为技术开发为主导），10年期，关注创新性神经技术的发展与应用；2. 欧盟的人类脑计划（Human Brain Project），培育脑机接口相关的研究；3. 日本的脑/精神计划（Brain/MINDS Project），重点描绘狨猴的高级脑功能图谱；
中国脑计划整体规划图 (1)
这些脑计划研究涉及众多单细胞转录组学/蛋白质组学水平的新兴技术，有助于揭示众多物种的脑内细胞类型。结合自动化、高通量的创新性光学电生理方法，神经科学家开始探究不同的细胞群在生理上、种系演化上有何不同。此外，联合应用光遗传学、化学遗传学以及新颖的基因编码钙成像指示剂，我们不仅可以确定特定类型的细胞在健康脑、病态脑中有何作用，还可以发现人类不同于其他物种的细胞机制。目前，区分出诱发疾病的分子变化依然很困难，未来五十年里显微镜技术的发展很可能使得研究者以史无前例的分辨率看清亚细胞水平的机制变化(2)。此外，源于干细胞的类脑器官（stem cell-derived cerebral organoids）研究将与在体研究互为补充，结合新的分子和成像工具，神经科学家将有可能揭示人类神经发育的过程，以及在此过程中特定类型的细胞具有何种作用。未来50年，对突触成熟的过程以及复杂的信号通路、可塑性机制、神经元之外的因素（比如星形胶质细胞、小胶质细胞、细胞外基质）如何影响突触成熟，我们也可能将有更多的了解。发育
分子神经科学的发展让人们更清晰的认识到，内部和外部因素如何影响单个神经元、神经环路以及脑本身的患病风险和行为的产生，未来还需要更多关注单细胞活动特征以及神经发生研究，关注类器官的应用。过去50年，人们一直在争论成年后是否还存在神经发生。这一争论开始时SfN还没成立，之后争论不停，直到近期的一些研究证明健康老人的海马区存在稳定的神经发生(3, 4)。争论长期存在可能是因为研究者使用的技术不够完善、采用了错误的神经干细胞标志物，或者是将啮齿类动物模型的研究结果过度推论至人类。未来50年，我们期待新技术的诞生，在体条件下结合无创成像技术或者在离体条件下的哺乳动物样本上，明确标记好新生神经元，从而终结这一争论。此外，可精确操控神经发生的技术也值得期待！剑桥大学的Madeline Lancaster教授讲述了实验室类脑器官在2013年被引入神经科学研究后，为脑发育、衰老研究提供了丰富的可能性，结合活细胞成像，将大大加速有关细胞命运（cell fate）、神经元迁移、神经突起的延伸等方面的研究。值得注意的一点是，计算机方法在类脑器官研究中发挥的作用还不够，对于类脑器官中影响细胞命运、神经元迁移以及环路构成的空间和时间信息，利用计算机方法可以在未来充分挖掘其中仍藏在迷雾中的信息。此外，类脑器官结合病毒标记策略对于未来的神经环路可塑性研究非常有用。最后，类（脑）器官将有助于神经疾病的研究，比如自闭症和精神分裂症，很难在动物模型上恰当模拟其病理状态，而类器官将为研究者提供一个完善的模拟系统，不但可以将人类不同于其他物种的特征模拟出来，还可供研究者考察基因、衰老、环境等因素所带来的影响。从系统到行为
1909年，科学家认为人脑有47个脑区，而当今仅仅是大脑皮层就有98个分区(5)。传统的针对脑区整体功能的研究依靠损毁法或药理学方法，弊端非常多，比如，空间分辨率低、无法区分不同类型的神经元、刺激或损毁的范围无法精准控制等，过去20年间新的遗传学工具大大增加了以动物模型为研究对象的环路研究精度，但目前存在的问题是研究者仅仅考察了环路本身的功能，而没有考察环路或脑区之间的交互作用及其对行为产生的影响，比如，运动控制、感觉处理和决策的神经环路之间是如何交互的？调控感觉处理如何影响已计划好的运动？为了探究以上问题，全脑尺度的高密度、多位点电极记录是必要的，结合虚拟现实环境、基于模型的分析、人工智能，我们将更方便的揭示多感觉输入是如何被整合，直到最后导致行为的产生。斑马鱼和秀丽隐杆线虫等模式生物也会提供很大的帮助，因为我们可以对这些动物的神经系统整体实时成像，结合行为分析，最终将提供有关多系统交互工作的丰富数据。结合深度神经网络技术，高精度追踪人和动物的行为 (7)近年来，病毒介导的基因编辑策略（比如电压敏感指示剂）使人们能够在在体条件下，以光学手段监测、操控特定神经元群体，未来这些技术可能会成为神经科学研究的基本手段，或许，它们将大力推进有关意识的研究。结合细胞分辨率的人类功能神经成像技术，近些年我们得以初窥意识的端倪 (6)。未来，借助于这些技术，我们也将对人脑的不同脑区及其协同机制了解更多，基于这些研究成果，目前以经颅磁刺激和超声波神经调控为代表的人脑干预技术也将有更大的发挥空间。相比于神经科学技术的巨大进步，系统神经科学却一直被行为测量及其与神经活动的匹配精度所限制。神经科学家将不同的神经环路与相关的行为进行匹配时，其精确度一直是个问题，被定义和监测到的究竟是哪一种行为？我们经常以人工的方式手动或者半自动筛查行为，随之而来的缺点是结果过度简化，太多细节被忽略了。以动物的社交行为为例，我们所用的测量方法太过简单。未来50年，和我们对神经环路机制的细致挖掘一样，对行为也应该进行细致、自动化的筛查、解析，针对这一需求，计算机视觉技术全自动、高通量、无偏见的特点正中要害。对行为的细致分析也会帮助人们发现之前被忽略掉的、某些疾病的早期行为表征。疾病
过去50年，我们对神经系统相关疾病如何扰乱其正常功能有了更多的深度认识，也改变了社会对疾病本身和患者的一些刻板印象。未来50年，我们希望以下几个问题被妥善解决：1. 神经系统产生病变之前，脑内的分子/细胞发生了什么改变？2. 我们如何利用对神经疾病的生物机制认识，发展靶向治疗措施，从而解决神经疾病的极度复杂性和多方面影响？基于神经系统疾病病理的不断认知，未来我们对相关疾病的诊断模式应该从以症状为依据转向以内在生理变化为依据，比如利用血液中小分子物质量或质的改变来诊断阿尔兹海默症 (8, 9)，受检者本身可能没有相关症状，但有足够可信度的血液检测结果有助于阻止一场灾难的降临。神经疾病已经是全球性的问题，各个国家都要为此承担不菲的经济支出，我们不能只关注神经疾病的病理研究和诊疗，预防手段的研究也必不可少。通过研究某些可改善神经疾病症状或增强抵抗力的行为，其神经机制与疾病的交互也应该作为优先研究的课题。社会中的神经科学
神经科学的影响力目前已经深入到了社会的各个领域，从临床到教室、法庭，甚至连食品商店也会受到神经科学发展的影响。神经教育学（Neuroeducation）结合了发育、认知神经科学和教育学策略，有助于我们理解患有阅读障碍、多动症或其他疾病的学生如何学习。研究证明，将艺术和科学整合起来教学有助于学生更有创造力的解决问题。虽然神经教育学取得了许多进展，但目前神经教育学并没有在初级教育、高等教育中普及，未来50年，我们希望神经教育学被更广泛的应用于实践。借助神经科学的证据辅助案件审理的案件数逐年增多（图片来源如图所示）随着有关决策研究的愈加深入，未来神经科学会更多的用于法庭审判，神经成像等方法可能会被用于判断人们是否犯罪以及再犯的可能性有多大。
虽然还没到世人皆知的程度，但神经科学的相关成果早已被各大公司采用，从办公室布局到产品摆放，再到营销策略，处处都有神经科学的身影。而且，可穿戴神经科技设备的流行让公司可以实时采集消费者的个人相关信息。未来50年，随着神经科学研究的进步，其商业化应用也会越来越多，伦理问题不可忽视。神经科学100年：1969-2069，历史与未来（图）
附注：
1：1969年，对于脑科学领域面临的三大需求：
（1）增强对神经系统及其对行为影响的理解；
（2）推动神经科学方面的教育；
（3）加大当前研究成果的科普力度；
美国国家科学院委员会成立了SfN，将大批不同领域的神经科学家们整合在一起，在过去50年间取得了丰硕成果，拓宽了我们对健康状态以及病理条件下神经系统功能的认知。
参考文献：
1.M.-m. Poo et al., China Brain Project: Basic Neuroscience, Brain Diseases, and Brain-Inspired Computing. Neuron 92, 591-596 (2016).
2.R. Gao et al., Cortical column and whole-brain imaging with molecular contrast and nanoscale resolution. Science 363, eaau8302 (2019).
3.M. Boldrini et al., Human Hippocampal Neurogenesis Persists throughout Aging. Cell Stem Cell 22, 589-599.e585 (2018).
4.E. P. Moreno-Jimenez et al., Adult hippocampal neurogenesis is abundant in neurologically healthy subjects and drops sharply in patients with Alzheimer's disease. Nat Med 25, 554-560 (2019).
5.M. F. Glasser et al., A multi-modal parcellation of human cerebral cortex. Nature 536, 171-178 (2016).
6.P. J. Koopmans, E. Yacoub, Strategies and prospects for cortical depth dependent T2 and T2* weighted BOLD fMRI studies. NeuroImage 197, 668-676 (2019).
7.T. Nath et al., Using DeepLabCut for 3D markerless pose estimation across species and behaviors. Nature Protocols 14, 2152-2176 (2019).
8.C. R. Jack, P. Vemuri, Amyloid-β — a reflection of risk or a preclinical marker? Nature Reviews Neurology 14, 319-320 (2018).
9.A. S. Khachaturian et al., Future prospects and challenges for Alzheimer's disease drug development in the era of the NIA-AA Research Framework. Alzheimer's & dementia: the journal of the Alzheimer's Association 14, 532-534 (2018).
文章来源 | 脑科学与脑技术
中科院深圳先进技术研究院
脑认知与脑疾病研究所
深港脑科学创新研究院
投稿作者：刘浩然
审核：刘雪梅博士
