▎药明康德内容团队编辑根据世界卫生组织（WHO）的统计，目前全球累计被新冠病毒感染的人群已经超过1970万人，可能本周就将超过2000万人。在世界各地，如何控制疫情的扩展，以及如何在控制疫情扩展的同时逐步恢复正常生活，是人们非常关心的话题。我们知道，迅速检测出新冠病毒感染，对受到感染的患者进行隔离以及对他们接触过的人进行追踪隔离，是控制疫情蔓延的重要手段之一。为了开发出更快速便捷的新冠病毒检测手段，很多科学家们探索多种创新技术在新冠病毒检测方面的应用，包括新一代测序技术（NGS），CRISPR基因编辑技术，等温PCR技术、微流体技术等等。而有些科学家则把目光转向人类历史上人们“最好的朋友”——狗。日前，德国的一支研究团队在BMS Infectious Disease杂志上发表的一项探索性研究中，8条检测犬在经过仅一周的训练之后，在一项随机双盲，含对照组的试验中能够发现受到新冠病毒感染患者的唾液或气管支气管分泌物样本。它们的检测灵敏度达到82.63%，特异性达到96.35%。这项研究引发了媒体的广泛热议。那么，检测犬真能够成为新冠病毒快速有效的检测方法么？
我们都知道，狗有非常灵敏的嗅觉，而人们利用它们敏锐的嗅觉已经训练它们通过气味来搜索很多东西。比如搜索毒品的缉毒犬，寻找失踪人员的救生犬，都可以通过气味来找到隐藏得很深的物品或者人。而利用狗的嗅觉来检测疾病也不是一个全新的概念，早在1989年，《柳叶刀》杂志就发表过利用狗的嗅觉来检测黑色素瘤的文章。科学家们也早已知道，疾病会导致人们分泌的挥发性物质组成发生变化，这构成了利用狗灵敏的鼻子来检测疾病的基础。
在这项研究中，研究人员使用确诊并显示症状的COVID-19患者样本和通过RT-PCR检测没有受到新冠病毒感染的志愿者样本来训练8只检测犬。如果它们能够在7个样本中分辨出其中1个属于COVID-19患者的样本，就能够得到奖励。在接受7天训练之后，这些检测犬发现COVID-19患者样本的成功率从训练第二天的50%提升到81%，显示出它们确实通过训练学到了新冠病毒阳性样本的“气味”。在训练之后，这8只检测犬接受了一项随机双盲、含对照组的检测，研究人员随机通过机器给检测犬提供来自COVID-19患者或不含新冠病毒的样本。总计经过1012次随机和自动化的样本呈递之后，8只检测犬总计正确发现新冠病毒阳性样本157次，正确发现阴性样本792次，33次错误判断阳性样本，30次错误判断阴性样本。计算下来，检测犬的诊断灵敏度为82.63%（95% CI，82.02%-83.24%），特异性达到96.35%（95% CI：96.31%-96.39%）。所有8只检测犬的检测特异性变化不大，但是它们的检测灵敏度则有比较大的差别。
▲8只检测犬发现新冠病毒阳性样本的特异性和灵敏度表现（图片来源：参考资料[2]）研究人员在文章的讨论环节中表示，考虑到目前检测新冠病毒感染的“金标准”RT-PCR也有2.3-6.9%的假阳性率，检测犬的表现值得肯定。这种检测方法如果得到完善，可能在某些场合，成为辅助RT-PCR或替代RT-PCR检测，快速筛查新冠病毒感染者的有效方法。近日，英国的科学家也已经启动一项研究，检验6只检测犬在经过8周的训练后，能否准确发现被新冠病毒感染的无症状患者。研究人员的设想是它们可能在机场的检测点成为发现无症状感染者的快速、非侵入性检测手段。既然检测犬在发现新冠病毒阳性样本的实验中有可喜的表现，那么未来是不是会看到它们出现在机场等公共场合呢？研究人员表示，真实世界的应用和科学研究中的环境有很大不同，这给检测犬的表现增加了挑战。训练检测犬发现新冠病毒阳性样本也好，发现失踪人员也好，都要使用积极强化（positive reinforcement）的手段。简单来说，就是当检测犬选择了正确的目标时，会得到积极的鼓励或者奖赏，它们可能是玩具或者食物。在实验过程中，因为总是存在新冠病毒阳性的样本，而且在检测犬做出正确判断之后研究人员能够在短时间内就给予它们奖励，所以能够进行积极强化。然而，在真实世界的应用中，检测犬可能需要在上千个阴性样本中找出一个阳性样本，在没有奖励的情况下，对于它们来说，这可能是一种很枯燥的工作。更重要的是，在真实世界的情况下，即使检测犬作出了正确的选择，检测人员也无法确认它们的选择是否正确（因为还要对检测犬发现的样本进行RT-PCR等其它检测的确认）。这种延误会导致检测犬在做出正确选择后无法及时得到奖励，从而“打击”它们的积极性。
图片来源：Image by 85Miranda from Pixabay前面提到，用检测犬来发现癌症患者的理念已经有不短的历史，然而目前使用检测犬筛查癌症仍然没有得到广泛应用。2017年，奥地利学者Klaus Hackner博士在Journal of Breath Research上发表文章指出，在模拟真实世界的场景下（研究人员事先不知道哪个样本为阳性样本，无法及时给予检测犬奖励），检测犬发现癌症样本的表现并不好。此外，使用检测犬发现新冠病毒感染者还面对其它挑战，例如，即使训练有素的检测犬的生理状态也会有波动，这也会直接影响到它们检测的准确性。而且，新冠病毒阳性样本能否感染检测犬尚且是个没有得到确切答案的问题。如果检测犬受到了新冠病毒的感染，那么它们的嗅觉是否也会受到影响，它们又会不会成为新的传染源？疾病会导致患者样本中挥发性有机化合物（volatile organic compound, VOC）组成发生变化，这种改变是检测犬能够发现疾病样本的根本原因。如果我们能够发现新冠病毒感染造成患者VOC特征的变化，那么我们就有可能设计出模拟检测犬的“电子鼻”来进行快速检测。德国的研究人员日前在预印本网站medRxiv上发布的一项概念验证研究显示，使用气相色谱与离子迁移谱联用技术，研究人员可以通过检测患者的呼气样本，将新冠病毒患者和A型流感患者区分开来。检测犬即使不能在真实世界中迅速成为快速检测新冠的有效方法，它们仍然可能帮助科学家们发现与不同疾病相关的VOC特征，从而为设计出更有效、更便捷的无创疾病检测方法贡献一份力量。参考资料： [1] Volunteers needed for COVID-19 detection dog trial. Retrieved August 10, 2020, from https://www./newsevents/news/2020/volunteers-needed-covid-19-detection-dog-trial [2] Jendrny et al., (2020). Scent dog identification of samples from COVID-19 patients – a pilot study. BMC Infectious Diseases. https:///10.1186/s12879-020-05281-3 [3] If Dogs Can Smell Cancer, Why Don't They Screen People? Retrieved August 10, 2020, from https://www./article/if-dogs-can-smell-cancer-why-dont-they-screen-people/ [4] Bad News About Those COVID-Sniffing Dogs. Retrieved August 10, 2020, from https:///technology/2020/08/covid-19-sniffing-dogs.html [5] These dogs are being trained to sniff out coronavirus. Retrieved August 10, 2020, from https://www./article/sniffer-dogs-coronavirus 注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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