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【专家论坛】2020版EAU膀胱癌指南更新解读之二 ——非肌层浸润性膀胱癌新进展

 茂林之家 2020-08-11

   

作者:韩苏军              通信作者:邢念增

作者单位

国家癌症中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院泌尿外科,北京 100021

引用本刊

韩苏军,邢念增.2020版EAU膀胱癌指南更新解读之二——非肌层浸润性膀胱癌新进展[J].中华泌尿外科杂志,2020,41(7):494-496.DOI:10.3760/cma.j.cn112330-20200629-00011.

摘 要

2020年欧洲泌尿外科学会(EAU)指南对非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)进行了内容更新。主要包括:①新增了尿路上皮癌组织学变异分类信息;②对卡介苗(BCG)治疗失败的分类进行了修订;③免疫检查点抑制剂获批用于BCG无应答的高危NMIBC的治疗。本文就NMIBC 2020版EAU指南更新的主要内容进行介绍并解读。


2020年3月,欧洲泌尿外科学会(European Association of Urology,EAU)发布了最新版的诊疗指南,现就其在非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer,NMIBC)方面的更新内容进行介绍并解读。


一、新增了尿路上皮癌组织学变异分类信息,指导预后判断及治疗决策

根据2016年WHO第四版尿路肿瘤组织学分类标准,新指南提供了膀胱尿路上皮癌更为详细的组织学变异亚型分类[1],包括:①单纯尿路上皮癌(占所有病例的90%以上);②伴有鳞状分化、腺性分化、滋养细胞分化的尿路上皮癌;③微乳头状尿路上皮癌;④巢状变异型和微囊状尿路上皮癌;⑤浆细胞样癌,伴巨细胞的尿路上皮癌,印戒细胞癌及未分化癌;⑥淋巴上皮瘤样癌;⑦一些具有其他罕见分化的尿路上皮癌;⑧小细胞癌;⑨肉瘤样尿路上皮癌。其他非常罕见的变异,未给予进一步说明。

本版指南中新增了对尿路上皮癌组织变异型的分类,大多数变异型临床意义仍不明确。对于这些组织变异型,目前通常按单纯膀胱尿路上皮癌相似的方式进行治疗。微乳头状尿路上皮癌、浆细胞样癌和肉瘤样等变异型具有更高的侵袭性,应考虑采用更积极的治疗。

二、对卡介苗(Bacilus Calmete-Guerin,BCG)治疗失败的分类进行了修订,助力个体化诊疗

对于所有行经尿道膀胱肿瘤切除的患者,术后均推荐行即刻膀胱灌注治疗。丝裂霉素C、表柔比星、吡柔比星或吉西他滨单次即刻膀胱灌注均显示出有益效果。对于中高危膀胱癌患者,术后行膀胱内BCG诱导及维持灌注,可有效降低肿瘤复发的风险(证据等级:1a)。

BCG失败:包括BCG治疗期间或治疗完成后发生肌层浸润性膀胱癌,或高级别NMIBC,以及治疗期间因不能耐受毒性反应而停药的患者。新指南对BCG治疗失败的分类进行了修订,重点更新了BCG无应答肿瘤的定义。

针对不同的BCG治疗失败情况应个体化推荐治疗选择,包括以下内容。

1.发生肌层浸润性膀胱癌:治疗以根治性膀胱切除术(radical cystectomy,RC)联合围手术期新辅助或辅助化疗为金标准。

2.BCG难治性肿瘤

(1)BCG治疗3个月内发生T1、G3/高级别(high grade,HG)(WHO 1973/2004)尿路上皮癌。此类患者若继续使用BCG治疗将增加肿瘤进展风险(证据等级: 3)。

(2)BCG治疗3~6个月,即在二次诱导或首次维持治疗后发生Ta、G3/HG尿路上皮癌(证据等级:4)。

(3)BCG治疗3个月发生原位癌(不伴有乳头状肿瘤),增加1个周期BCG诱导治疗,超过50%的病例可以实现完全缓解。若再次诱导或首次维持治疗的6个月中原位癌持续存在则为BCG难治性肿瘤(证据等级:1b)。

(4)在BCG维持治疗期间出现高级别NMIBC为BCG难治性肿瘤。

3.BCG无应答肿瘤:包括BCG难治性肿瘤;在完成足量BCG治疗后的6个月内出现的T1、Ta /HG肿瘤复发;或在完成足量BCG治疗后12个月内发生原位癌[2](证据等级:4)。足量BCG治疗定义为初始6次诱导治疗中至少完成5次,第2周期诱导治疗或维持治疗至少完成2次。

BCG无应答肿瘤出现疾病进展风险较高,治疗首选RC(推荐强度:强)。对于不适合或不接受RC的患者可推荐参加临床试验(推荐强度:弱)。

几种保留膀胱的治疗方案正处于不同的临床研究阶段,包括细胞毒药物膀胱内灌注治疗、膀胱热灌注治疗、膀胱内免疫治疗、全身免疫治疗或基因治疗。对于BCG无应答的患者,保留膀胱的策略将面临较差的肿瘤学结果(证据等级:3)。

4.BCG治疗后复发肿瘤:最初对BCG治疗有反应,但BCG维持治疗完成后出现膀胱G3/HG肿瘤复发(证据等级:3)。有研究结果表明,BCG治疗后复发比BCG难治性膀胱癌预后好。对于BCG治疗结束6个月以上复发的T1、Ta/HG肿瘤,以及BCG治疗结束1年以上复发的原位癌,重复使用BCG膀胱灌注治疗是除RC之外的可行选择(推荐强度:强)。

5.BCG不耐受:在完成BCG治疗之前,因严重不良反应而停止了BCG的使用。

BCG治疗期间或之后发生低级别NMIBC不属于BCG治疗失败。应根据肿瘤特征进行个性化治疗选择,如再次膀胱灌注BCG或化疗药物,或接受RC(推荐强度:弱)。

三、免疫检查点抑制剂获批用于BCG无应答的高危NMIBC的治疗

BCG无应答高危NMIBC的标准治疗为RC,对于不符合或不接受RC的患者,一直缺乏有效的治疗方案。2020版EAU指南中新增了有关免疫检查点抑制剂治疗BCG无应答NMIBC的内容。

KEYNOTE-057研究是一项单臂、多中心的Ⅱ期研究[3]。入组96例BCG无应答、伴原位癌、伴或不伴乳头状肿瘤的高风险NMIBC患者,这些患者不符合或不接受RC。给予帕博丽珠单抗200 mg,每3周1次,静脉滴注,直至不可耐受的毒性、出现持续性或复发性高风险NMIBC或疾病进展。中位随访28.4个月,完全缓解率为40.6%, 12个月无进展生存率和总生存率分别为82.7%和97.9%。最常见的不良反应是疲劳(29%)、腹泻(24%)和皮疹(24%)。基于此项研究,FDA于2020年1月批准帕博利珠单抗用于治疗BCG无应答、伴原位癌、伴或不伴乳头状肿瘤、不适合或不接受RC的高风险NMIBC患者。目前正在开展的Ⅲ期研究KEYNOTE-676,评估帕博丽珠单抗联合BCG治疗既往接受过BCG、病灶持续存在或复发的高危NMIBC患者的疗效及安全性。正在进行的一项Ⅲ期研究POTOMAC针对未经BCG治疗的高危NMIBC患者,评估度伐利尤单抗联合BCG对比BCG治疗的疗效及安全性。随着这些研究的开展,NMIBC尤其是高危患者的治疗将可能面临更多的选择。

参考文献(略)

专家点评

尿路上皮癌有很多不同的变异型,最常见的是鳞状分化,显著的异常分化常属于高级别的尿路上皮癌,提示预后不良。在进行尿路上皮癌病理诊断时应确定是否存在这些组织变异亚型。基于分子病理学对膀胱癌的精准诊疗已经获得较深入的研究,未来可能需要对不同组织变异亚型进行更深入的研究,以实现个体化的预后判断及治疗。

BCG无应答肿瘤是NMIBC治疗的难点,虽然泌尿外科医生一直对保留膀胱的治疗进行着积极的尝试,但膀胱根治性切除仍是目前治疗的金标准。近年来随着PD-(L)1单抗、Erdafitinib(FGFR抑制剂)、Enfortumab Vedotin(抗体偶联药物)等多类新药陆续获批治疗晚期尿路上皮癌,尤其是PD-(L)1单抗已在早期膀胱癌中进行积极探索,相信未来会有越来越多的药物进入早期膀胱癌的辅助治疗。

除不断寻求更有效的治疗手段,如何给患者个体化选择治疗也是目前研究热点。高度微卫星不稳定(MSI-H)、错配修复缺陷(dMMR)以及高肿瘤突变负荷(TMB-H)已先后获得FDA批准,用于辅助帕博丽珠单抗的治疗选择。PD-L1表达也已证实对预测膀胱癌的免疫治疗有积极意义。此外,越来越多的靶点检测已用于肿瘤治疗的筛选,未来可能通过生物标志物组合进一步改善预测价值。在精准医疗背景下,医生需要通过对患者进行更深入的分析,找到最适合的个体化治疗方案。

(邢念增)

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