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癌细胞作为一种异常疯狂的细胞，在诸多方面都与正常细胞有所不同，这些差异也就成为了我们寻找杀死癌细胞方法的切入点。 丝氨酸、甘氨酸、以及我们此前介绍过的蛋氨酸等非必需氨基酸对癌细胞来说，是发展必须的，限制癌细胞对这些营养物质的获取也就成了抗癌的潜在疗法。不过这种抗癌效果，到底是通过什么机制发挥作用的呢？ 有趣的是，和第一直觉的“饿”不同，限制丝氨酸反而是通过“毒”来杀死癌细胞的！ 本周《自然》杂志上，来自加州大学圣地亚哥分校的研究团队发表了一篇论文[1]，详细阐述了限制丝氨酸的抗肿瘤机制。原来在丝氨酸缺乏的条件下，原本正常的鞘脂生物合成途径会转而生产有毒性的脱氧鞘脂，从而毒杀癌细胞。通过限制荷瘤小鼠饮食中的相关氨基酸或用药理学手段抑制相关的酶，能够延缓肿瘤的生长。  图源 | pixabay 虽然呢，是讲丝氨酸的故事，不过起点倒不是丝氨酸。 鉴于癌细胞对生长生存的需求不同，它的代谢与正常细胞差异也非常的大，所以研究者们首先是总体检测了一遍癌细胞的多种代谢物，发现丙氨酸的分泌和细胞内水平有显著的改变。 此前研究也有发现，结肠癌中一种与丙氨酸水平有关的酶表达异常，而且这种酶还会影响肿瘤的生长。 经过实验证实，研究者发现，丙氨酸的增加是能够抑制癌细胞生长的。  限制MPC可以促进球体细胞的生长 那么既然丙氨酸可以，其他的非必需氨基酸是不是也可以呢？ 研究者接下来把目光投向了丝氨酸和甘氨酸，因为这两种氨基酸在细胞质和线粒体之间来往非常频繁。 实验结果正中下怀。去除丝氨酸能够抑制球体细胞的生长，而且比添加丙氨酸起到的效果要更强！ 不过丝氨酸参与的生物过程就很多了，是很多生物合成途径的底物，所以研究者比较了一系列酶的米氏常数，寻找容易受到丝氨酸浓度限制的关键酶。经过一番筛选，研究者发现这组酶中只有一种表达非常广泛，那就是丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）。 SPT是催化鞘脂（sphingolipids）生物合成的重要酶。这个鞘脂么，就是一类骨架中包含鞘氨醇碱基的脂质，比如我们很眼熟的神经酰胺就是一种鞘脂。正常情况下，SPT以丝氨酸作为底物合成鞘脂，但是它也能够以丙氨酸作为底物反应，不过这个时候生成的就是有毒的脱氧鞘脂（deoxysphingolipids）了。  鞘脂家族们 | wiki 现在我们可以大胆地猜测了，无论是补充丙氨酸，还是减少丝氨酸，其实最终的作用是一致的，就是增加了脱氧鞘脂的合成，给癌细胞喂毒。这一点在细胞研究中也得到了验证。 不过细胞的培养环境和它在体内的生长环境差别还是很大的，比如说培养基里其实基本就不添加丙氨酸。那么在体内的时候，减少丝氨酸的策略是否还能够起到抑制肿瘤生长的作用呢？ 研究者给小鼠配备了一种专门的去除了丝氨酸和甘氨酸的饲料（因为这两种氨基酸很容易互相转化），缺少的氮源由其他氨基酸进行补充。很显然，吃了这种缺丝/甘氨酸饲料的结肠癌移植小鼠，肿瘤更小，且肿瘤大小与吃这种饲料的时间成反比。  限制饮食中的丝氨酸和甘氨酸可以显著减缓小鼠肿瘤的生长 同时，研究者也发现，在这些小鼠的体内，肿瘤中的脱氧鞘脂水平增加了5-8倍，但是肝脏中的水平升高并不多，可见肿瘤组织对于合成和积累脱氧鞘脂是更敏感的。 研究者也尝试了进一步增加特殊饲料中丙氨酸的水平，不过从实验结果来看，多余的丙氨酸会被肝脏代谢，并不会给限制丝氨酸锦上添花。 除了限制饮食之外，药物处理也能够起到类似的效果。研究者给小鼠注射了磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）——丝氨酸合成的关键酶——的抑制剂PH-755，一周后移植肿瘤。小鼠的肿瘤大小明显更小，血浆中丝氨酸和甘氨酸的水平也更低。 看来肿瘤也是要讲究营养均衡的，嘿嘿，又揪住一个小辫子了~ 编辑神叨叨 虽然2020年的ASCO已经结束了，但是它对未来几年癌症治疗领域的影响才刚刚开始。为了帮助大家快速抓住今年ASCO的重点，高效获取前沿进展的全景认知，我们又全力打造了《ASCO2020趋势解读》。 全面梳理了9大癌种，300个口头报告中的关键学术研究，帮你用90分钟全面纵览ASCO盛会的重磅进展。 |
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