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你是否感觉夏天天气热，必需依赖每天随手一杯含糖饮料才够清凉？因为天热胃口不佳，只好吃一点重口味的油炸食物才有食欲，象是炸鸡、炸咸酥鸡等？或是因为天热晚睡觉，反而增加吃消夜的频率，结果体重一发不可收拾？
超重和肥胖引起的危险因素很多，包括糖尿病（II型糖尿病患者中80%是肥胖者）、睡眠呼吸暂停、抑郁症、高血压、高血脂和高胆固醇等。因而这个日益严重的世界性问题亟待解决。 过去，人们往往通过生活方式的改变，例如监测饮食状况或者锻炼来改善体重，但是生活习惯通常很难在短期内改变，因而效果也就不明显。这也直接或间接地催生了许多药物治疗剂的诞生，但药物治疗面临的最大问题是其安全性。 在美国，上世纪七八十年代，已经有部分治疗肥胖的药物经FDA批准上市，如dinitrophenol和sibutramine等，但上市后因应严重的副作用，研究发现这些药物对人体的心脏、消化系统等造成较大程度的损伤后，这些药物就立即被禁止生产和销售。 单独靶向瘦素或饥饿素，1994年和2000年分别由美国和日本科学家发现的，脂肪细胞分泌的激素和胃分泌的多肽，治疗肥胖基本无效。近年来，科研人员寻求能够作用在调控饥饿感、饱腹感、压力和奖赏回路的中枢神经系统上的药物。新治疗方案目标是直达神经元，这些神经元含有一大堆的受体，响应众多物质，如：肠道激素（瘦素、饥饿素等）、神经递质（如多巴胺、五羟色胺等）、神经肽（如阿片-促黑素细胞皮质素原POMC等）等。这些分子协同作用，控制食欲。现在，药物作用在这种控制网络上可能更易成功。 2013年，美国FDA批准了减肥药lorcaserin。虽然Lorcaserin确切的药理作用尚未完全弄清楚，FDA也拒绝过Lorcaserin的上市请求，但已经确定的是它可有效地作为中枢5-羟色胺亚型2C受体的激动剂。目前已确定有14种受体亚型属于5-HT受体型，而Lorcaserin就属于5-HT2受体型的激动剂，它对5HT2C受体的选择性高于5-HT2A和5-HT2B受体。由于其他类型的受体会影响心脏瓣膜，对人体造成损害，因而这种选择性对于Lorcaserin的安全性至关重要。当5-HT2C受体被激活时，可减少服药者的食物摄入和热量吸收，从而达到减肥的目的。在药物帮助的同时，如果能养成健康的生活方式，减重效果会更好。 Lorcaserin的合成可以有两种方法，其一是利用分子内的Heck反应。首先利用三氟乙酸酐保护胺基得到化合物2，碘代得化合物3，利用烯丙基溴对胺进行烃基化，化合物4到5通过分子内的Heck反应完成，催化加氢还原双键后去保护即可得到两种对映体1:1的混合物。利用手性HPLC分离得到单一构型的R异构体。由于环化前体4较易制备，并且通过Heck反应关环条件较为温和，因而更适合在实验室进行。 分子内Heck反应合成Lorcaserin 利用Friedel-Crafts反应进行合成时，起始原料与上一路线相同，首先通过-卤代酰氯对胺进行酰基化得到中间体2，这时有两条路径可供选择，可以先还原羰基再进行烷基化，也可以保留羰基，关环之后再进行还原。实验证明，由化合物3到化合物5的路径更好。 Friedel-Crafts反应合成Lorcaserin 毫无疑问，工业生产会选择这条路线，原因就在于这条路线操作更简单，工业上很容易进行高温、高压等实验室中难以进行的条件。并且Friedel-Crafts反应的应用已有超过一百年的历史，尤其是在放大生产上，是一个可靠的合成方法。 最后还要说一句，WHO明确指出“Obesity is preventable”，合理饮食和适度锻炼是不二法门。不要找借口，别想着神药能变瘦，赶快运动起来吧！ 了解更多最全、最新论文快讯 登录CBG官网（www.chembeango.com） 下载ChemBeanGo APP CBG资讯 ∣知识就是力量 |
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