|
Schreiber（左）和Vasanthi S. Viswanathan在博德研究所的实验室 来源：John K. Eaton 一些癌细胞会在基因表达过程中发生突变，从而对常规治疗方式，如辐射、化疗、靶向药物治疗和免疫疗法产生抗性。 一项新研究表明，这些具有抗性的癌细胞也有弱点：它们需要一种酶，保护它们不受到由铁引发的自由基的伤害（Nature 2017,DOI: 10.1038/nature23007）。来自博德研究所（BroadInstitute）和哈佛大学的Stuart L. Schreiber及其研究团队表示，此项研究为不能受益于传统治疗手段的癌症病人开辟了新的抗癌道路。 ML210是几种抑制GPX4的化合物之一 来源：Nature 基因突变常常会使得癌细胞对治疗方法产生抗性。而新研究集中在间充质癌细胞上，这些细胞通过基因表达过程中的突变获得抗性。研究人员人为，这种基因表达“可塑性”是癌细胞对治疗的初步反应，之后癌细胞会继续发生突变。 研究团队筛选了一系列小分子，期望找到能突破癌细胞武装的化合物。筛选结果显示，细胞对铁死亡（ferroptosis）有着异常高的敏感度。铁死亡是最近发现的一种由铁催化产生自由基杀死细胞的细胞自诱导死亡形式。 研究人员发现这些分子通过抑制谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）来杀死间充质癌细胞。间充质癌细胞氧化多不饱和脂质形成脂质过氧化物。细胞中的铁可以与过量的脂质过氧化物反应，生成脂质自由基，引发铁死亡。为了保护细胞免受铁死亡，GPX4会将脂质过氧化物还原成脂类醇。 GPX4抑制剂作用机制 来源：Nature GPX4抑制剂切断这一保护途径，并利用细胞对铁死亡的敏感性让它们自杀。在组织培养和小鼠试验中，团队从化合物库中筛选出的几个GPX4抑制剂杀死了具有抗性的癌细胞，包括非小细胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌和黑素瘤。 Schreiber将这项工作描述为“一种基于化学生物学的了解抗性的方法”。他说，这项研究的主要突破是通过将900种癌细胞系的灵敏度看作一种奇异的方式，获得了500种选择性小分子探针。为了帮助癌症研究者发现癌细胞的其他弱点和开发治疗方法，团队把筛选数据和分析工具作为免费的在线资源分享在“CancerTherapeutics Response Portal”上。 来自宾夕法尼亚大学的Arjun Raj同样在进行癌症抗性研究，他称这项工作非常重要。他说，抗性癌细胞具有一些共性，可以由此开发通用的治疗方法，而当前的不是逐个攻破。识别出GPX4的作用途径为开发治疗方法带来了令人兴奋的可能性。 论文链接： https://www./nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature23007.html 了解更多最全、最新论文快讯 登录CBG官网（www.chembeango.com） 下载ChemBeanGo APP CBG资讯 ∣知识就是力量 |
|
|
