 手性胺结构广泛存在于药物、天然产物以及有机合成试剂或催化剂中。传统上，手性胺的构建依赖于官能团转换，而最近出现了通过直接C-H胺化构建C-N键的方法（Figure 1a）。最近，Katsuki课题组报道了铱催化的对映选择性分子内C-H胺化反应；de Bruin课题组报道了手性钴催化4-叠氮基丁基苯的对映选择性关环胺化反应（Figure 1b）。近日，德国马尔堡菲利普斯大学Eric Meggers课题组和美国加州大学洛杉矶分校K. N. Houk课题组报道了钌催化脂肪族叠氮化物的对映选择性关环C(sp3)-H胺化反应（Figure 1c），相关论文发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201811927）。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 最近，作者报道了一类新的手性钌催化剂，并猜想该催化剂是否能够活化脂肪族叠氮化物进行C(sp3)-H胺化。在初步的底物筛选过程中，作者发现2-叠氮基-N,N-二苄基乙酰胺（1a）在Λ-Ru1（1 mol%）催化和Boc2O存在下可转化为Boc保护的咪唑烷酮(S)-2a。作者通过筛选催化剂发现，具有大位阻TMS官能团的催化剂Λ-Ru7效果最佳（NMR产率为84％，91％ ee）（Table 1），而催化剂Δ-Ru7可以相同的产率和对映选择性得到绝对构型相反的产物(R)-2a。 随后，作者发现将催化剂负载量降至0.1 mol％不会影响对映选择性，而降低的反应速率可通过升高反应温度和延长反应时间来进行补偿。作者还发现该反应对空气比较敏感。此外，手性金属催化剂Λ-IrS和Λ-RhS不能催化该反应。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 在得到最佳反应条件后，作者考察了2-叠氮基-N,N-二苄基乙酰胺底物的范围（Figure 2）。芳环对位或间位含甲基的底物具有良好的耐受性，但邻位甲基由于空间位阻的存在会导致产率降低；芳环上含有给电子基团对反应有利，而强吸电子基团会导致产率降低；含芳杂环（如呋喃和噻吩）的底物具有较低的产率和对映选择性。2-叠氮基-N,N-二(苯乙基)乙酰胺或2-叠氮基-N-二(烯丙基)乙酰胺均未得到预期产物。此外，酰胺氮具有不同取代基的2-叠氮基乙酰胺也可以得到相应的咪唑烷酮，大位阻叔丁基取代后导致反应的对映选择性降低。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 接下来，作者研究了叠氮基乙酰胺的关环C(sp3)-H胺化反应（Figure 3）。异吲哚基-N-(2-叠氮基乙酰胺)可以顺利得到目标产物，并且反应可以耐受其他芳香环系、吸电子和给电子基团。此外，1,2,3,4-四氢异喹啉和1,2,3,4-四氢-β-咔啉衍生的叠氮基乙酰胺在提高反应温度和延长反应时间后可以得到相应的环化产物。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 基于以上研究，作者提出了可能的反应机理（Figure 4）。该反应先通过2-叠氮基乙酰胺的羰基和α-氮以双齿方式与钌配位而得到中间体I。然后I释放N2产生螯合的钌-亚胺中间体II，其解离得到中间体III。III中氮烯部分立体选择性地插入C-H键，得到钌配位的咪唑烷酮（IV）。最后，释放的咪唑烷酮产物被Boc捕获，得到目标产物。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 作者通过实验支持了上述的反应机制（Figure 5）。室温下，2-叠氮基乙酰胺1a与等当量的外消旋钌催化剂rac-Ru1反应，定量产生螯合的亚胺络合物rac-Ru8，其能通过1,2-H迁移互变异构为相应的亚胺中间体（Figure 5a）。rac-Ru8的生成支持了前文提出的中间体I和II的形成过程。 作者发现改变酰胺基团的位置（1x）或将其脱除（1y）会抑制反应或降低转化率，这进一步支持了酰胺基团在2-叠氮基乙酰胺的关环C(sp3)-H胺化中的重要作用（Figure 5b）。另外，通过无Boc2O参与的对照实验，作者发现在叠氮基α位含有大位阻取代基的底物1aMe2可以得到产物2aMe2（Figure 5c）。因此，C(sp3)-H胺化过程不需要Boc2O，但其对于保护仲胺和防止其与催化剂配位至关重要。较低的动力学同位素效应表明N-C和N-H键是通过单线态氮烯插入而不是通过三重态氮烯的自由基反应形成的（Figure 5d）。含一个富电子和一个缺电子苄基的2-叠氮基-N,N-二苄基乙酰胺1z的内部竞争实验表明，反应更倾向于发生在富电子的C-H上，这说明钌氮烯中间体具有亲电性（Figure 5e）。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 结语： Eric Meggers教授和K. N. Houk教授课题组开发了一种钌催化2-叠氮基乙酰胺的对映选择性关环C(sp3)-H胺化方法，用以构建手性咪唑烷酮。该反应在非天然氨基酸助剂和不对称有机催化剂的合成以及天然产物的全合成方面具有广泛应用。  |
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