【Lancet Oncol】权威发布遗传性弥漫型胃癌临床指南更新！

编译：张⽂参

来源：肿瘤资讯

中国是胃癌发病率最高的国家之一，胃癌的发病率仅次于肺癌，位居第二位，死亡率位居第三位。2014年Nature上发表的TCGA胃癌项目结果，明确将胃癌分成四种不同的分子分型，这四种亚型分别为：染色体不稳定型（CIN）、EBR阳性型、MSI型以及基因组不稳定型（genome unstable）型。其中基因组不稳定型约占20%，其组织学多为弥漫型，患者往往携带CDH1基因突变。这一胃癌分型得到学术界和国内外广大临床医生的认可。近日Lancet Oncology(《柳叶刀·肿瘤》)杂志权威发布了遗传性弥漫型胃癌(HDGC)在临床治疗指南方面的更新。

指南更新背景

遗传性弥漫型胃癌(HDGC)是一种常染色体显性遗传综合征，其特点是患者普遍患弥漫型胃癌（DGC）和浸润性小叶乳腺癌（LBC），该病1998年首次在新西兰毛利人家庭得以鉴定，目前预估全球发病率是每10万个新生婴儿中有5到10个患者。遗传性弥漫型胃癌(HDGC)很大程度上是由于抑癌基因CDH1胚系突变失活造成的，尽管少数遗传性弥漫型胃癌(HDGC)遗传病史家庭携也带CTNNA1致病性变异。

图：胃癌的分子分型，遗传性弥漫型胃癌(HDGC)属于GS亚型

CDH1基因编码E-钙粘蛋白（E-Cadherin）是钙依赖性细胞粘附蛋白，属于钙粘蛋白家族成员，CDH1基因参与调节细胞粘附、迁移和上皮细胞增殖，其功能缺失导致细胞更容易侵袭与转移。前期的的研究充分表明了抑癌基因CDH1失活会导致转录因子（TF）的异常调节，进而引起多种器官组织细胞癌变。少数HDGC家族携带的CTNNA1突变，CTNNA1基因编码连环蛋白家族的一个成员，这种蛋白在细胞粘附过程中起着重要作用，通过连接位于质膜上的钙粘蛋白和细胞内的肌动蛋白丝。

图：上皮钙粘蛋白CDH1基因的胚系突变导致表达缺失，并最终导致细胞间粘连缺陷

图：抑癌基因CDH1失活导致细胞癌变原理图

然而，随着HDGC家族胃癌患病风险出现变化的证据，内窥镜利用和组织学监控的增多，年轻病人全胃切除术长期后遗症处理经验的积累，本文根据国际胃癌联合会（IGCLC）的指导，更新了遗传性弥漫型胃癌（HDGC）的临床实践指南。本指南基于遗传学家、病理学家、临床医生以及药理学家的充分考量和探讨，适用于符合修改后的基因检测标准的HDGC个人和有HDGC家族史个人，或者是携带致病性CDH1和CTNNA1突变的人群。

一、2020年遗传性弥漫型胃癌基因检测标准

当满足下列标准之一并确认癌症时，建议进行CDH1基因检测。当检测标准涉及两种或两种以上的癌症时，至少有一种癌症必须经过组织学检查。在可能的情况下，还应确认其他相关癌症。经组织学证实的肠型胃癌和非小叶型乳腺癌病例不应用于此检测标准，因为这些癌症不属于遗传性弥漫型胃癌（HDGC）。符合基因检测标准但是CDH1基因为阴性的个体，应该考虑检测CTNNA1基因变异。

图：HDGC基因检测标准

有家族病史的检测标准：

• 不考虑年龄，家庭中有多于2例胃癌患者，至少有1例弥漫型胃癌（DGC）患者；

• 无论任何年龄，家庭成员中至少有1例弥漫型胃癌（DGC）患者，并且至少有1例浸润性小叶乳腺癌（LBC）患者且年龄小于70岁；

• 至少有2例浸润性小叶乳腺癌（LBC）患者且年龄小于50岁。

个人检测标准：

• 弥漫型胃癌（DGC）患者年龄小于50岁；

• 任何年龄段的毛利人弥漫型胃癌（DGC）患者；

• 有兔唇或腭裂的个人或家族病史(直系亲属)的任何年龄段的弥漫型胃癌（DGC）患者；

• 同时患有弥漫型胃癌（DGC）和浸润性小叶乳腺癌（LBC）的患者，并且年龄小于70岁；

• 双边小浸润性小叶乳腺癌（LBC）患者，诊断年龄小于70岁；

• 胃印戒细胞或印戒细胞传播的个人患者且其年龄小于50。

二、遗传性弥漫性胃癌(HDGC)和遗传性小叶性乳腺癌(HLBC)的乳腺癌监测和降低乳腺癌切除风险

此处讨论关于选择遗传性监测对比降低双边乳房切除术风险，需要促进囊括关键信息，促进共同决策以及患者知情同意，包括以下几点：

• HDGC患者和HLBC患者对乳腺癌的认识不足；

• 小叶乳腺癌(LBC)患者筛选背景缺乏前瞻性成像数据；

• 患者乳房X光造影的乳房硬块和核磁共振技术（MRI）检测的乳房强化的背景有可能影响检测小叶乳腺癌（LBC）的灵敏度；

• 个人患者的乳房监测的经验，特别是MRI的耐受性；

• 监测小叶性乳腺癌（LBC）患者的期望；

• 化学预防的选择；

• 有关钆造影剂的信息应符合放射学会的建议；

• 监测的潜在危害，与乳房筛查方案中的实践一致——例如，进行MRI后进一步评估召回率。

乳腺癌的监测：

• 监测应在30岁时开始，包括每年的临床乳房检查；

• 应清楚解释乳房的概念，并宣称教育小叶性乳腺癌（LBC）的临床特征，如乳头内陷或皮肤系带，乳房组织增厚，或乳房轮廓、形状或大小的细微变化；

• 应讨论可改变的危险因素(如酒精摄入量、运动和体重)；

• 建议每年进行一次乳腺MRI：1、MRI检测年龄应该从30岁开始，当乳房造影停止时间不清楚时，如果持续到50岁可能更有好处，即使是非致密性乳房。这是因为MRI造影检测小叶乳腺癌（LBC）的高灵敏感性；2、理想情况下应该在月经周期中期(第10-14天)乳房增强效果最低时进行；3、没有证据支持使用简短的MRI监测；

• 建议从40岁开始每年进行乳房X光造影，有一些个案可以考虑从35岁到40岁进行：1、首先强调的是，在遗传性弥漫型胃癌患者（HDGC）中，仅靠乳房X线造影是不够的；2、35岁以下的人一般不建议进行乳房X线造影，除非有临床可疑发现；3、在进行MRI检查时，乳房X线造影检查的额外获益很可能很低，可以根据具体情况考虑是否省略它；

• 超声波可以帮助那些不能做核磁共振成像（MRI）或者不能做核磁共振成像（MRI）的女性：1、应该与每年一次的乳房X线造影相结合；2、可以在筛查间隔期间对症状进行调查。

化学预防（乳腺癌风险增高的女性）

• 选择性雌激素受体调节剂(绝经前妇女)或芳香化酶抑制剂(绝经后妇女)的化学预防研究显示大约50%的乳腺癌患病风险降低。在一些小叶乳腺癌（LBC）的原位研究中，化学预防的效果更高，尽管目前还没有专门针对小叶乳腺癌（LBC）化学预防研究；

• 全胃切除术后化疗药物的治疗水平可能会受到影响；

• 内分泌治疗对生活质量的副作用可能影响其摄取和依赖性，与乳腺专家讨论内分泌治疗的副作用是必要的。

三、内窥镜使用主要建议

• 监测应由熟悉遗传性弥漫型胃癌(HDGC) 专家进行；

• 监测代替非预防性全胃切除术可根据个人具体情况和致病性变异携带者的意愿考虑；

• 对于弥漫型胃癌(DGC)风险不明确的致病性变异携带者，如不符合遗传性弥漫性胃癌（HDGC）基因检测标准或者携带致病性CTNNA1突变的患者，应考虑进行监测而不是进行预防性全胃切除术；

• 对于有弥漫型胃癌（DGC）家族史或弥漫型胃癌（DGC）个人病史和携带意义不明的CDH1变异的个体，以及来自类似遗传性弥漫型胃癌(HDGC)家族的受影响个体及其直系亲属，可考虑进行监测；在两次内窥镜检查均为阴性后，内窥镜医师可根据早期内窥镜检查的个别发现和家族史决定延长监测间隔时间；

• 内窥镜检查应包括目标活检和随机活检患者；

• 推荐的随机活检是28至30的患者数量；

• 我们建议在食管胃入口补丁处接受检查；

• 所有接受监视的患者应充分了解内窥镜检查的局限性。

四、一般药理方面的建议

• 告知所有患者全胃切除术后药物吸收的改变；

• 用可咀嚼、分散或液体制剂代替固体口服药物；

• 考虑其他身体途径的管理：舌下、局部、阴道、直肠和肠外；

• 当没有其他剂型存在且安全时，建议患者压碎片剂或撕开胶囊并分别摄入；

• 基于患者吸收受损，应使用替代避孕剂，而不是口服避孕药；

• 尽可能避免服用刺激肠粘膜的药物(如非甾体类消炎药、皮质类固醇、口服二膦酸盐、阿司匹林、特定抗生素和氯化钾)；

• 避免服用可能导致胆结石的药物（如吉非罗齐）；

• 寻求酸性环境吸收的替代药物(如卡马西平、唑抗真菌剂、苯妥英以及司立吉林)；

• 避免延长和其他延迟释放的配方；

• 评估药物与营养的相互作用(例如，铁和钙)，患者在术后补充以避免营养缺乏；

• 特别注意酒精的量和作用；

• 慎用治疗窗口狭窄的药物。

结 语

降低遗传性弥漫性胃癌（HDGC）风险是一个多学科参与的过程。临床上需要与病人共享决策过程的每个阶段，以期达到最佳的治疗结果。预防性全胃切除手术仍是遗传性弥漫性胃癌（HDGC）治疗的基本方案。然而，围绕内窥镜异常的可知性和HDGC家族内的胃印戒细胞癌检出率正在改善。因此, 专家可以充满信心的推荐内镜监测给希望推迟手术的病人，或者那些患病风险尚未定义的个体，例如家族并无弥漫型胃癌（GDC）病史但是携带致病性CDH1变异的个体。

责任编辑：Nathan
排版编辑：Nathan

参考文献

[1]Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical practice guidelines, Lancet oncology,2020

[2]Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma, Nature, Cancer Genome Atlas Research Network,2014

[3]Michael D Black, Raynette Kaneshiro, PA, Jennifer I Lai, and David M Shimizu, Hereditary Diffuse Gastric Cancer Associated with E-cadherin Germline Mutation: A Case Report, Hawaii J Med Public Health,2014

[4]Li-Hui Wang, Chun-Fu Wu, Nirmal Rajasekaran, Young Kee Shin,Loss of Tumor Suppressor Gene Function in Human Cancer: An Overview, Cell Physiol Biochem,2014