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近日，一篇发表在国际杂志Cancer Cell上题为“Oxidative Stress in Cancer”的研究报告中，来自邓迪大学等机构的科学家们通过研究揭示了氧化性压力在癌症中的作用。与抗氧化剂相比，氧化性压力（oxidative stress）被定义为活性氧（ROS）的相对过剩，其与神经变性疾病、心血管疾病、糖尿病和其它多种疾病发生直接相关，这些关联强调了必须在活性氧和抗氧化剂的响度丰度之间保持动态平衡，而这种动态平衡对机体健康至关重要，细胞拥有复杂的生化机制和遗传机制来维持这种平衡，而这种平衡一旦打破就会引发潜在的病理性后果。 根据不同的浓度，活性氧会以一种明显矛盾的方式来影响癌症的进展，要么开启/刺激肿瘤的形成并支持癌细胞的转化和增殖，要么促进细胞死亡；为了适应高水平的活性氧，肿瘤细胞就需要修饰其基于硫的代谢过程、NADPH的产生以及抗氧化转录因子的活性；在癌症开始发生的过程中，遗传改变会通过激活抗氧化转录因子或通过磷酸戊糖途径（PPP途径）来增加NADPH的水平从而使细胞在较高水平的ROS下存活，在癌症进展和转移阶段，肿瘤细胞则会通过以多种方式增加NADPH的方式适应氧化性压力，这些方式包括激活AMPK、PPP、还原性的谷氨酰胺和叶酸的代谢等。  图片来源：John D. Hayes. Cancer Cell 38, August 10, 2020 doi:10.1016/j.ccell.2020.06.001 在整个肿瘤发生过程中，癌细胞在起始阶段、基质脱离阶段、循环过程及治疗后疾病复发时都必须承受氧化性压力，肿瘤细胞会通过多种适应性的策略来缓解这种情况，而每一种策略都会确保ROS的水平被限制在一个动态范围内，从而就能在避免细胞死亡的同时还允许其增殖。在癌症发生期间，肿瘤出现前的细胞通常会经历高水平和持续性的致癌ROS的负担，因此其不得不上调抗氧化剂的防御机制，其通常会导致NRF-2调节的抗氧化基因的过表达，同时也参与到了癌基因引导的PKM2的磷酸化过程中去，PKM2的磷酸化作用会通过转移葡萄糖代谢通路从而增加NADPH的产生。 在癌症进展过程中，微环境中的新生细胞、CAFs和TAMs都会通过互相协作来引发ROS刺激的肿瘤细胞的迁移和锚定依赖性生长，而在癌症转移过程中，循环肿瘤细胞会经历高水平的ROS，同时还需要其来增加NADPH的产生，但这种情况下常常是通过增加叶酸途径和上调ALDH1L2的表达来实现的。当癌症处于疗法后的休眠或复发阶段，肿瘤细胞会依赖于NRF2指导的基因表达，在 脂肪酸进行氧化（而不是发生糖酵解）获取能量时存活下来。 尽管抗氧化基因发生了过量表达，但增加GSH的合成以及NADPH的产生或会预防氧化性压力，如今研究人员刚刚开始认识到氧化还原稳态在癌症发生过程中的重要性，但仍然有一些问题需要解决，比如他们并不清楚在癌症发生的不同阶段抗氧化转录因子是如何进行运转的，尤其是1）激活网络中单一成员的ROS阈值；2）肿瘤发生过程中单一转录因子的改变、以及NRF2或AP-1的组成性激活和TP53功能丧失的程度；3）肿瘤发生期间不同因子之间的串扰；4）其它形式的压力，比如代谢压力、缺氧和炎症等对阈值的影响。 后期研究人员将会继续深入研究确定氧化性压力驱动EMT的程度，以及线粒体的ROS对这一过程的影响。确定了影响EMT和MET的氧化还原阈值或能帮助阐明影响不同类型肿瘤细胞发生转移的能力的关键生化信号通路，此外，研究人员还能深入理解控制SOD2乙酰化的关键因素，从而就能促进SOD2在肿瘤发生过程中具有促氧化性而并非抗氧化性。 最后研究者表示，抗氧化剂对肿瘤发生的进展和转移阶段的影响让人非常费解，研究者希望能通过后期的研究深入理解EMT和TME之间的波动是如何被控制的，从而有望阐明不同类型肿瘤细胞如何利用特殊的适应性机制来在远端组织中进行定植。同时研究人员还需要确定在不同类型肿瘤中抗氧化剂对ERK信号通路的影响效应，以及抗氧化剂如何在特定肿瘤类型中刺激还原性压力的产生，如果能解决这些领域的问题，未来研究人员或有望开发出新型靶向性抗癌疗法。（生物谷Bioon.com） 参考资料： John D. Hayes,Albena T. Dinkova-Kostova,Kenneth D. Tew. Oxidative Stress in Cancer, Cancer Cell 38, August 10, 2020 doi:10.1016/j.ccell.2020.06.001 |
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