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三阴性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）均为阴性的乳腺癌，约占全部乳腺癌患者的12%～20%。TNBC患者由于患病年龄相对年轻、肿瘤分化程度偏低、侵袭性高且缺乏有效的治疗靶点等原因，其复发和死亡风险较高，预后不良。目前，亟待寻找对于蒽环和紫杉类耐药的晚期TNBC患者有效的治疗方案。为此，我们开展了一项顺铂联合卡培他滨（XP）方案治疗蒽环和紫杉类耐药的晚期TNBC患者的Ⅱ期临床试验，现将近期疗效和安全性总结如下。本研究获得中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会批准，所有患者入组前均签署了知情同意书，临床试验注册号为NCT01928680。 目的：评价顺铂联合卡培他滨（XP）方案治疗蒽环和紫杉类耐药晚期三阴性乳腺癌（TNBC）的疗效与安全性。 方法：前瞻性入组29例晚期TNBC患者，接受XP方案化疗。具体方案为卡培他滨1000mg/m2，2次/d，口服，第1～14天，每21d为1个周期；顺铂75mg/m2静脉滴注，第1天，每21d为1个周期。 结果：全组患者采用XP方案中位化疗6个周期。29例患者均可评价疗效，其中部分缓解18例（62.1%），疾病稳定6例（20.7%），疾病进展5例（17.2%），无完全缓解患者；有效率为62.1%。首诊分期较早（Ⅰ～ⅢA期）、术后无病生存时间较长（＞2年）、转移部位较少（≤3个）者的有效率较首诊分期较晚（ⅢB～Ⅳ期）、无病生存时间较短（≤2年）、转移部位较多（＞3个）者明显较高（均P＜0.05）。全组患者的主要毒副反应为骨髓抑制和消化道反应，且主要为1～2级。3～4级中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、血小板减少、恶心呕吐、口腔炎和手足综合征的发生率分别为34.5%、31.0%、6.9%、3.4%、20.7%、3.4%和3.4%。 结论：XP方案治疗蒽环和紫杉类耐药晚期TNBC的近期疗效较好，且不良反应大多可以耐受。 随着乳腺癌分子分型研究的不断深入，人们对TNBC这一类具有高度侵袭性和不良预后的分子亚型也更加关注，晚期TNBC患者的中位生存时间只有1.5～2年，因此及早选择有效的治疗方案至关重要。随着蒽环和紫杉类药物在辅助治疗中的广泛使用，对蒽环和紫杉类耐药的晚期TNBC患者也逐渐增多，而目前尚没有针对此类患者的治疗指南，如何为此类患者选择合适的治疗方案成为临床棘手的问题。 在TNBC中，有相当比例的患者存在乳腺癌易感基因1（BRCA1）基因缺陷，导致BRCA1表达下凋或缺失，为一些DNA损伤药物提供了作用靶点。而铂类药物便是其中之一，它通过造成DNA的链内和链间交联而阻断DNA复制，影响细胞功能，最终导致肿瘤细胞凋亡。一项Ⅱ期临床研究显示，单药顺铂新辅助治疗TNBC患者的有效率高达50%，病理CR率高达22%。另外一些对晚期TNBC患者的随机Ⅱ期临床研究显示，含顺铂方案与不含顺铂方案比较，可明显提高有效率，明显延长疾病进展时间（TTP）和总生存时间（OS）。 卡培他滨是蒽环类与紫杉类耐药晚期乳腺癌（MBC）的首选治疗药物之一。卡培他滨经胃肠道吸收后，经三步酶反应代谢为氟尿嘧啶，由于最后一步反应的催化酶胸苷磷酸化酶（TP）在肿瘤组织中的活性远远高于正常组织，导致肿瘤组织内氟尿嘧啶的浓度明显高于血液和肌肉中的水平，因此达到靶向性杀伤肿瘤细胞的目的。临床前与临床研究证据均提示，顺铂与氟尿嘧啶类药物之间存在协同作用，可能与TP酶水平的升高有关。多项小样本研究显示，在二线或三线治疗中，顺铂联合氟尿嘧啶持续给药治疗MBC的有效率为11～48%，而一线治疗的有效率可高达62%。作为氟尿嘧啶的前体药物，卡培他滨联合顺铂方案也受到一些研究者的关注。目前已有两项前瞻性研究显示，XP方案治疗蒽环和紫杉类失败MBC的有效率为35.9%～51.5%，中位TTP为5.2～6.3个月，OS为10.9～11.5个月。 除此之外，顺铂与卡培他滨的不良反应并无明显重叠，同时，卡培他滨治疗的缓解持续时间较长，弥补了含顺铂方案缓解期相对较短的缺陷。另外，XP方案在头颈部肿瘤、胃癌等实体瘤中已显示了明确的有效性，但用于乳腺癌治疗的研究相对有限，且目前尚缺乏针对TNBC患者的前瞻性研究数据。 本研究中，我们前瞻性评价了XP方案对晚期TNBC患者的疗效，全组患者的有效率达62.1%，高于既往研究的结果。本研究的亚组分析结果显示，首诊分期较早（Ⅰ～ⅢA期）、术后无病生存时间较长（＞2年）、转移部位较少（≤3个）患者的有效率明显增高（均P＜0.05）。不同转移部位的疗效分析中，有胸壁转移者的有效率明显低于无胸壁转移者（P=0.036），可能与手术和（或）放疗后局部血供差有关。从数值上看，存在肝转移和淋巴结转移者的有效率较高，但与无肝转移或无淋巴结转移者的差异无统计学意义（均P＞0.05）。另外，有远处转移者的有效率高于局部复发者，绝经前患者的有效率高于绝经后患者，一线治疗者的有效率高于多线治疗者，但差异均无统计学意义（均P＞0.05）。在毒副反应方面，骨髓抑制和消化道反应最常见，但仍以1～2级为主；手足综合征的发生率较高，但绝大多数为1～2级。本组患者的毒副反应大多经临床对症治疗后可改善。 综上所述，顺铂联合卡培他滨治疗晚期TNBC的近期疗效较好，不良反应基本能够耐受，可以作为蒽环和紫杉类耐药晚期TNBC较好的化疗方案选择。 中华肿瘤杂志. 2015;37(12):938-941. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2015.12.013 |
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