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自然·综述·临床肿瘤学:2015年乳腺癌学术研究关键进展

 SIBCS 2020-08-27

Nat Rev Clin Oncol. 2016;13(2):67-68.

Breast cancer in 2015: Academic research sheds light on issues that matter to patients.

Piccart MJ, Gingras I.

Institut Jules Bordet/Université libre de Bruxelles, 1 Rue Héger-Bordet, 1000 Bruxelles, Brussels, Belgium.

Hopital du Sacré-Coeur de Montréal/Université de Montréal, 5400 Boulevard Gouin, Montreal, Quebec H4J 1C5, Canada.

PMID: 26787281

DOI: 10.1038/nrclinonc.2015.236

  2015年,以患者为中心的肿瘤学术研究提供了降低早期乳腺癌辅助治疗强度的证据,回答了有关辅助区域放疗和晚期乳腺癌一线化疗的优化问题。更重要的是,新型治疗和个体化治疗潜在工具的发展将为乳腺癌患者带来新的希望。

  2015年乳腺癌学术研究关键进展

  • 不含蒽环类的紫杉醇+曲妥珠单抗辅助治疗表现出来的优异的无疾病生存期为肿块较小的(T1~T2)淋巴结阴性、HER2阳性乳腺癌提供了一种新的标准辅助治疗,这种治疗方案突显了逐步降低低风险、早期、HER2阳性乳腺癌治疗强度的可能性。

  • 研究观察到OncotypeDX分数判定为“低风险”的淋巴结阴性乳腺癌患者的复发率很低,这种现象提示这些患者或许可以免去辅助化疗。

  • 新的数据提示,BRCA突变的、转移性乳腺癌患者以卡铂为一线治疗方案可以提高无进展生存期。

  • 2015年,两项研究显示帕布昔利布(palbociclib)一线和二线治疗均可以提高转移性乳腺癌患者的无进展生存期,帕布昔利布+来曲唑已经获得FDA批准用于雌激素受体阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌患者的一线治疗。

  肿瘤学的学术研究以患者为中心,提供商业不感兴趣但对患者有益的问题的答案。但是在过去的10年中,肿瘤学的学术研究受到了威胁。然而,2015年公布的7项学术临床试验再次让我们相信,这类研究仍然具有活力,学术临床研究者能继续找到支持这些关键研究所需要的资金支持。通过他们的努力,关于减弱乳腺癌患者治疗的重要问题、与标准治疗药物相比昂贵新药的“价值”,及在可以治愈的患者中放疗技术的优化等问题获得了答案,这些研究结果毫无疑问会影响临床实践。

  发展抗癌药物的一个普遍的、风险较低的办法是添加新的药物到“标准治疗”中。结果我们可以观察到药物处方的扩大,伴随着药物费用的指数增长。在仔细选择的乳腺癌患者中限制某些新标准治疗方法中最具毒性成分的使用,对学术研究者来说是非常重要但是很难完成的任务,但是这种方法已经在其他癌症中成功运用,大部分是在儿科恶性肿瘤中。有一个来自达纳-法伯癌症研究所的单臂II期试验的例子,该研究探索了从低分期、HER2阳性乳腺癌患者(大部分为T1~T2期和淋巴结阴性)的辅助化疗骨架中撤除蒽环类药物后的影响。撤除蒽环类药物的决策发展出了一种更为温和的标准治疗方案。该研究给予患者为期3个月的每周紫杉醇和为期1年的曲妥珠单抗治疗,治疗后经过近4年的中位随访期发现,患者的远端复发率十分低,因此这种护理方案得到支持。

  最近一些临床试验的结果正在对晚期乳腺癌的优秀药物能否转化为更加有效的早期乳腺癌患的者辅助治疗方案这一问题发起了挑战。因为在转移性乳腺癌中,卵巢抑制联合他莫昔芬治疗与更好的治疗效果相关,很多临床医生试图在年轻导管乳腺癌患者的辅助内分泌治疗中应用这种方案。SOFT试验反驳了这种应用,因为该研究显示,增加卵巢免疫抑制到他莫昔芬(可增加3级或3级以上不良事件的发生率)只能使复发风险较大的需要进行辅助化疗的患者获益。值得注意的是,SOFT试验只纳入了在新辅助化疗后仍为绝经前的患者。

  TAILORx是一项大型前瞻性、学术性、基于美国的临床试验,该试验主要探索利用OncotypeDX的结果来优化辅助化疗。OncotypeDX结果是被很多肿瘤学家认可的有预后和预测作用的基因表达标记。这项试验的主要纳入人群是淋巴结阴性、基于OncotypeDX分数被判定为“中等风险”的女性,主要研究了将辅助化疗加入到内分泌治疗中的获益情况;这项研究的数据目前还没有公布。不过在2015年,这个试验报道了在OncotypeDX分数判定为“低风险”的女性患者中的出色结果,结果显示,在辅助内分泌治疗后,98.7%的女性没有在任何部位复发疾病,突出了这类患者可以避免接受化疗而不会对治疗效果产生损害。

  以优化辅助放疗放射野、剂量或者治疗日程安排的试验也是鼓励探索的方向,因为众所周知这样的研究很难获得资助,需要招募大量的患者以及很长的随访时间。两项具有成熟的10年随访数据的试验已经公布,虽然这两项研究的规模和患者选择有差别,但是获得的结果一致:区域淋巴结照射+全乳房或胸壁放疗并不能提高患者的总生存率,但是可以降低乳腺癌局部和远端复发率。这种治疗效应的获益幅度不是很明显,需要其他转化研究来明确有更佳获益的“生物学”亚组患者。

  所有新药在证明对转移性乳腺癌有效之前必须经过的一道关卡,通常这道卡设立在II~III期随机临床试验和标准治疗方法进行的比较中。临床研究领域被产业化的试验所主导,这毫不奇怪。在这方面,值得庆贺的是CALGB和NCCTG在799例转移性乳腺癌患者上做的纳米白蛋白结合型紫杉醇加伊沙匹隆与紫杉醇一线化疗方案的头对头比较试验。在无进展生存(PFS)和至治疗失败时间上,疗效更好的是相对便宜的紫杉醇。

  相似地,英国的研究者应该对他们的可以改变临床实践的试验感到自豪,他们对比前期卡铂化疗(AUC方案x6,每3周一次)和多西他赛化疗(每3周100mg/m2)对转移性三阴性乳腺癌(TNBC)的女性患者的疗效:在43个伴BRCA突变的患者中,对烷化剂的应答率要优于紫杉烷类,这部分病例约占总试验病例数的8%。接受卡铂治疗的患者,伴BRCA突变的患者的中位PFS为6.8个月,相比之下,BRCA野生型患者的中位PFS为3.1个月。这个重要试验的完整发表时机还未确定。

  由于过去二十年间,科学家对揭示乳腺癌内分泌耐药的分子机制做了大量的研究,因此我们可以庆祝使转移性乳腺癌患者治疗耐药发生延迟的新靶向药物的成功注册。CDK4/6抑制剂帕布昔利布和来曲唑联合作为转移性乳腺癌患者的一线内分泌基础治疗,获得了FDA的条件性加速批准,其依据是一项II期随机临床试验显示该药能延长患者的PFS。在一个纳入了521例复发的或经内分泌治疗后出现疾病进展的患者的III期临床试验中,帕布昔利布和氟维司群联用使患者的PFS延长了5个月。帕布昔利布引起的毒副反应(嗜中性白血球减少症和疲劳)易于管理,而且能够维持整体的生活质量。使用帕布昔利布是否将会得到比使用依维莫司更优的生存预后,目前还不确定。值得注意的是,除了雌激素受体,没有生物标志物适用于这些药物,考虑到药物处方成本的激增,这是一个严重的问题。

  对于转移性三阴性乳腺癌患者来说,仍然存在巨大的未被满足的医疗需求,因为这个疾病在三线到五线化疗后,通常出现疾病的快速进展。至今为止,除了贝伐单抗,没有专门针对该病的靶向药物注册,而贝伐单抗的临床价值受到了质疑,因为它没有显示出有总生存期的获益。免疫检查点抑制剂培布利珠单抗(pembrolizumab)和阿替珠单抗(atezolizumab)在经过大量治疗的晚期TNBC患者中取得了令人鼓舞的效果,由此引起了广泛的关注。这些药的总体缓解率还比较低(~18%),但是在发表时中位缓解持续时间还未达到,意味着该药在经过大量治疗的晚期TNBC患者中产生了罕见的持续缓解。在未来几年,免疫疗法联合选定的细胞毒药物或信号转导抑制剂,无疑将成为临床研究的焦点。

  密集间质肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)和特定类型乳腺癌的预后改善之间的关系,早已被病理学家们所认识。NeoALTTO临床试验证明了TILs对HER2阳性的乳腺癌患者的病理学完全缓解(PCR)和无事件生存期(不依赖于治疗)具有强有力的预后价值。如果该结果在大型的ALTTO辅助试验中被证实,TILs就可以成为用于降低治疗强度的“可操作的生物标志物”。

  最后,2015年将会被铭记,因为2015年非常强有力地证明了,分子影像能破译晚期HER2阳性乳腺癌的大量肿瘤异质性。在学术主导的ZEPHIR试验中,56例HER2阳性的患者在接受T-DM1治疗之前进行了HER2 PET-CT检查,结果显示,几乎半数的患者在不同的转移灶之间存在大量的HER2表达差异。此外,29%的患者显示出阴性的HER2 PET-CT表现;重要的是,HER2 PET-CT显示为阴性的患者,表现出从T-DM1治疗中获得边际受益。这些研究结果,对于提高我们鉴别能从抗HER2抗体中受益的患者的能力,可能具有非常重大的意义。

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