【原】美国学者发现防止乳腺癌转移的新靶点

　　乳腺癌患者中有大约20%会发生远处转移，科学家希望阻止癌细胞转移或一旦发生转移立即治疗，这样能够提高患者的生存率。

　　2017年1月31日，美国《细胞·报告》正式发表密歇根大学的研究报告，对乳腺癌的原发灶和转移灶进行分析，以了解乳腺癌细胞为何转移。

　　该研究在肿瘤微环境中发现一种促进乳腺癌细胞扩散的蛋白质，该蛋白质属于酪氨酸激酶受体家族，该家族的受体蛋白质在许多种癌症中发挥作用，科学家也一直在开发靶向这类蛋白质的抑制剂分子。

　　该研究从患者发生转移的病变部位获取组织样本，并对肿瘤周围的细胞进行分析。肿瘤微环境中存在多种细胞类型，包括免疫细胞、脉管细胞、基质干细胞。

　　结果发现，基质干细胞能够影响转移灶，基质干细胞表面的胶原受体：盘基蛋白域受体2（DDR2）能够为乳腺癌细胞开辟道路帮助其扩散，并通过激活信号促进癌细胞生长。当DDR2出现在细胞上，能够观察到癌细胞、基质干细胞、胶原有序高效地形成一个转移灶；当敲除细胞上的DDR2，癌细胞和胶原就会变得杂乱无章，影响癌细胞的迁移和转移灶的形成。

　　随后，该研究又对DDR2敲除小鼠进行了分析，这些小鼠体内形成的转移肿瘤更少，亦未出现相关细胞的有序排列迹象。

　　因此，该研究发现DDR2介导了基质干细胞和癌细胞之间的交流，当抑制基质干细胞上的这种受体，就会欺骗癌细胞，导致相关细胞不会发生有序排列，癌细胞也不会迁移，也就不会有效地形成转移灶，表明DDR2是一个潜在的治疗靶点。

Cell Rep. 2017 Jan 31;18(5):1215-1228.

Mesenchymal Stem Cell-Induced DDR2 Mediates Stromal-Breast Cancer Interactions and Metastasis Growth.

Gonzalez ME, Martin EE, Anwar T, Arellano-Garcia C, Medhora N, Lama A, Chen YC, Tanager KS, Yoon E, Kidwell KM, Ge C, Franceschi RT, Kleer CG.

University of Michigan, Ann Arbor, MI 48109, USA.

Highlights

• MSCs are present in human breast cancer metastatic microenvironment

• DDR2 regulates MSC phenotype, collagen deposition function, and migration

• DDR2 activation in breast cancer depends on stroma-derived DDR2

• Inhibition of DDR2 in the tumor microenvironment reduces metastasis

Increased collagen deposition by breast cancer (BC)-associated mesenchymal stem/multipotent stromal cells (MSC) promotes metastasis, but the mechanisms are unknown. Here, we report that the collagen receptor discoidin domain receptor 2 (DDR2) is essential for stromal-BC communication. In human BC metastasis, DDR2 is concordantly upregulated in metastatic cancer and multipotent mesenchymal stromal cells. In MSCs isolated from human BC metastasis, DDR2 maintains a fibroblastic phenotype with collagen deposition and induces pathological activation of DDR2 signaling in BC cells. Loss of DDR2 in MSCs impairs their ability to promote DDR2 phosphorylation in BC cells, as well as BC cell alignment, migration, and metastasis. Female ddr2-deficient mice homozygous for the slie mutation show inefficient spontaneous BC metastasis. These results point to a role for mesenchymal stem cell DDR2 in metastasis and suggest a therapeutic approach for metastatic BC.

KEYWORDS: DDR2; EZH2; breast cancer; collagen; discoidin domain receptor; mesenchymal stem cell; metastasis; microenvironment; phosphorylated DDR2; tumor stroma

PMID: 28147276

DOI: 10.1016/j.celrep.2016.12.079