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【原】乳腺癌有症状和无症状脑转移临床信息分析

 SIBCS 2020-08-27

林艳棠，李惠平，邵　彬

王　晶，宋国红，邸立军

梁　旭，严　颖，刘笑然

北京大学肿瘤医院，北京市肿瘤防治研究所　　

恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室

　　乳腺癌脑转移发生率在所有肿瘤中居第二位。临床上，大多数脑转移是在出现神经系统症状后经颅脑影像学检查证实，另外有部分患者只是在常规体检时发现脑转移，并没有临床表现，而这部分患者所占比率相对更大。本文综合回顾相关文献，对两种类型脑转移的临床信息进行分析，二者在DFS、总生存期、疾病复发后的生存期、疾病复发至脑转移的时间和脑转移后的生存期上并无显著差异，唯一的差异在于导致死亡的原因。而对无症状脑转移患者早期行全脑放射治疗可以显著减少因脑死亡的风险。另外，本文对脑转移的一般治疗方法和预后相关因素等方面也进行了阐述。

通信作者：李惠平（huipingli2012@hotmail.com）

原文参见：癌症进展. 2016;14(12):1174-1178,1183.

　　在发生脑转移的疾病中，乳腺癌的脑转移发生率排名第二【1】，是5%～30%女性发生脑转移的主要原因，仅次于肺癌，发病率达24%～34%【2-6】，且呈逐年升高的趋势。这一方面是由于颅脑影像学检查技术的进步使得脑转移的发现率提高，另一方面是由于各种治疗方法的发展延长了乳腺癌患者的生存期【7-8】，使得主要发生在晚期乳腺癌的脑转移得以出现，且约有12%的乳腺癌患者以脑为首发转移部位【9】。

　　与肺癌相比，乳腺癌患者发生脑转移多在疾病晚期，从确诊乳腺癌至发现脑转移的平均间隔时间为2～3年【3】，从确诊乳腺癌到发现脑转移以及从发现脑转移到死亡的中位时间分别为34个月及15个月，确诊为乳腺癌及发生乳腺癌脑转移的中位年龄分别为50.3岁和48.8岁【6】。乳腺癌一旦发生脑转移，多提示预后不良，不但生存期缩短，治疗有限，对患者认知和感知功能的损害也严重影响生存质量【10】。以往的文献报道，确诊脑转移后的乳腺癌患者，生存期通常只有3～8个月【11-13】。但随着新的治疗方法的出现，脑转移的生存期有所延长。另外，部分脑转移患者本身并无临床症状，而是在常规检查时发现脑转移，而这部分患者所占比例更高，本文即对乳腺癌有症状和无症状脑转移患者的临床信息作综述分析。

　　1　脑转移的临床症状及部位

　　大部分的脑转移为多发病灶（54.2%），小脑及大脑额叶是最常见的脑转移部位，分别占33%及16%。与脑转移相关的临床症状包括头痛（35%）、呕吐（26%）、恶心（23%）、偏瘫（22%）、视觉改变（13%）、癫痫（12%）以及意识状态的改变（7%）【6】。

　　2　有症状和无症状脑转移比较

　　脑转移通常发生在晚期乳腺癌，早期乳腺癌患者很少发生脑转移，而且一般都是在出现神经系统临床症状后经颅脑影像学检查发现。在所有乳腺癌脑转移患者中，表现出临床症状的占16%～19%【14-16】。临床上还存在一部分隐匿性脑转移患者，即这部分患者并没有任何临床症状，只是在常规检查时发现。Miller等【15】、Niwińska等【16】的研究显示，这部分患者占14.8%～36%，尽管活组织解剖显示，18%～30%的比例可能更为实际【14,17-20】。这可能是因为病灶太小或太少，在绝大多数患者中，转移并没有导致脑组织水肿，只有少数较大的病灶可在其周围发现脑组织水肿【16】。而在单发脑转移病灶中，只有19%表现出临床症状【14】。

　　究竟对无症状脑转移患者早期发现并行全脑放射治疗（WBRT）是否可以减少神经症状或者延长生存期，有症状和隐匿性脑转移患者在生存期、预后等方面是否存在差异，是否有必要常规行颅脑影像学检查以期尽早发现并治疗脑转移患者，以望改善预后有待探讨。

　　Niwińska等【16】在2004—2008年对80例有远处转移或局部复发的HER2阳性无症状乳腺癌脑转移患者进行了头颅检查。其中29例（36%）经MRI检查明确有颅内转移。从局部复发或远处转移至发现脑转移的中位时间是9个月（0～76个月）。在明确脑转移的患者中，有10例（34%）为单发病灶，有19例（66%）为多发病灶。肿瘤直径2～50mm，以5～10mm居多。该研究结果显示，在分析的6个相关因素（确诊乳腺癌的年龄，组织学类型和分级，雌孕激素受体情况，DFS，是否局部复发，是否内脏转移）中，只有内脏转移（肺和/或肝脏）是发生脑转移的重要预测因子（P=0.018）。在29例无症状脑转移的患者中，有26例给予了WBRT治疗。在完成WBRT治疗3个月后行MRI检查显示，7例（29%）得到完全缓解，15例（63%）获得部分缓解，2例（8%）无变化，所有患者均未出现神经系统症状。在5例生存者中，有2例完全缓解的患者在完成WBRT治疗后继续维持了26～28个月。在29例隐匿性脑转移的患者中，有24例平均生存期为9个月，余5例的生存期分别为8、12、23、26和28个月，而且直到试验结束，也没有患者表现出神经系统临床症状或痴呆，中位DFS为17个月（0～117个月），从疾病复发至发现隐匿性脑转移的中位时间是9个月（0～76个月），其中90%的隐匿性脑转移发生在初次复发后的12个月内，从发现脑转移起的中位生存期为9个月（1.7～28个月），总生存期是53个月（10～162个月）。在24例死亡的患者中，有4例（26%）是由于疾病进展引起的死亡，而内脏器官的转移是其他20例患者的死亡原因【16】。另有文献显示，有症状的脑转移中，有50%～77%死于颅内病变的进展，其余死于肺和（或）肝脏的进展【21-22】。

　　比较有症状脑转移和隐匿性脑转移，二者在DFS、总生存期、疾病复发后的生存期、疾病复发至脑转移的时间和脑转移后的生存期上无显著差异，唯一的差异在于引起死亡的原因。对隐匿性脑转移早期行WBRT治疗使得因脑死亡的发生率减少3倍（48%比16%），并且早期行WBRT治疗可以预防严重神经系统并发症的发生。在合并有内脏转移和脑转移的HER2阳性乳腺癌患者中，对尚未表现出临床症状的脑转移行WBRT治疗对生存期无影响，但是减少了因脑死亡的风险，并且不增加并发症而导致死亡【16】。

　　Miller等【15】的研究也显示，隐匿性脑转移患者和有症状脑转移患者间在最初的无病期（18.5个月比22.2个月）、疾病复发至脑转移（11.4个月比12.1个月）的时间上并无显著差异。只要发生脑转移，无论是否有临床症状，生存期相似，且和内脏转移（主要是肺及肝脏）的转移关系密切。所有发现的隐匿性脑转移在早期接受WBRT治疗后都未出现神经系统症状。但是，与有症状脑转移相比，隐匿性脑转移患者无论是确诊乳腺癌后的生存期、首发转移后的生存期还是发现脑转移后的生存期都相对更短。另外，相比有症状的脑转移，隐匿性脑转移的发生年龄更小【15】。

　　研究显示，脑转移在HER2表达阳性的患者中发生率更高，达到20%～50%【6,16,23】，这与靶向药物曲妥珠单抗的应用延长了生存期有关。Lai等【24】一项研究显示，在曲妥珠单抗靶向治疗的HER2阳性的乳腺癌患者中，有48%发生脑转移，其中30%为无症状。Miller等【15】研究显示，在隐匿性脑转移组中，HER2阳性患者约占45%。多因素分析显示，HER2过表达是脑转移的预测因素。对于HER2阳性的乳腺癌患者而言，绝大多数的脑转移发生在疾病复发后的第一年。也有研究表示HER2的表达并不增加乳腺癌脑转移的风险【25】。随着化疗、内分泌治疗、靶向治疗等治疗方式的进步，乳腺癌患者的生存率有所提高，但是由于有些药物并不能通过血脑屏障，因此，对脑转移治疗的有效性并没有显著改善。

　　对于合并多发转移的乳腺癌患者（或者脑转移风险较高的患者），是否常规行头颅影像学检查或预防性放射治疗，并没有明确的说法，目前尚无有力的数据能支持早期发现脑转移及治疗可带来获益【15】。研究发现越来越多的乳腺癌患者脑转移发生在颅外转移病灶得到控制时【26】。对隐匿性脑转移的早发现及早期行WBRT治疗对于难治性乳腺癌患者并不重要，而对于一些对治疗反应比较好的乳腺癌患者比较重要。一项对进展期乳腺癌患者进行预防性放射治疗（PCI）的研究显示，对Ⅲb～Ⅳ期乳腺癌患者进行预防性的放射治疗并无有利影响【27】。但是对于出现症状的脑转移患者，对症治疗可以改善生活质量。

　　相对来说，脑转移在年轻女性中的发生率更高【1,3,6】，尤其在HER2阳性的乳腺癌患者中【6】。一般来说，肿瘤所致脑转移的发病年龄高峰在50～80岁，但是在乳腺癌患者中，脑转移年龄高峰相对更年轻【3】。发生脑转移的中位年龄与无脑转移的乳腺癌相比也更年轻（53岁比57.8岁；41岁比43.5岁），其二者的中位生存期也存在差异（50.6个月比61.0个月）。临床上明确脑转移的患者中，绝大多数死于颅外多发转移，仅14%死于中枢神经系统衰竭【14】。

　　3　乳腺癌一般治疗原则

　　乳腺癌脑转移的治疗方法包括：WBRT（52%）、化疗（51%）、立体定向放疗（20%）、手术切除（14%）、基于HER2阳性的曲妥珠单抗治疗（39%）以及针对雌激素受体阳性的内分泌治疗（34%）【6】。

　　3.1　全脑放疗（WBRT）

　　WBRT不仅能缓解乳腺癌患者的神经系统症状，而且能提高脑转移的中位生存期。尤其适用于颅内多发转移、病灶直径＜3cm、肿瘤位于不适合手术的部位以及一般情况稳定的患者【28】。颅内单发病灶手术切除后再WBRT可有效控制局部复发率【28-29】，但是对总生存期并无影响【30】，并且颅脑放疗有认知能力减退的风险。相关研究表明，脑转移放疗后6个月的成年患者，认知功能障碍（包括痴呆）的发生率高达50%【31】。而有症状的多发脑转移患者经姑息WBRT后生存期差，如果是手术切除或立体定向放射治疗则生存期更好【32】。

　　3.2　立体定向放疗（SRS）

　　SRS与WBRT相比，避免了神经毒性造成的认知功能障碍。其结合γ刀现取代了WBRT成为治疗1～4个转移病灶患者的首选治疗方法【33】。

　　3.3　SRS与WBRT联合应用

　　SRS治疗乳腺癌脑转移既可改善局部控制率，又能提高患者中位生存期。但是有研究表明，单独SRS治疗可能增加脑转移患者颅内复发风险，而SRS联合WBRT既可提高局部控制率，又能降低局部复发风险。目前对于HER2阳性患者是否行预防性颅脑放射治疗仍存在争议，有学者认为，即使在小细胞肺癌这种脑转移发病率高的疾病中，预防性的颅脑放射治疗也不是常规，另外，放射治疗本身有很多并发症，它是否能提高生存率尚未知【34】。

　　3.4　全身治疗

　　乳腺癌脑转移患者的死因不仅由于神经系统的症状，还来自于全身疾病的进展，因此局部治疗联合全身治疗可提高颅内肿瘤局部控制率同时改善全身症状。

　　3.4.1　化疗

　　化疗越来越被广泛地应用且已被证实可控制乳腺癌患者局部复发及减少远处转移，提高生存率，延长生存期。但由于化疗药物难以通过血脑屏障，因此化疗对患者预后的改善并不大。

　　3.4.2　生物治疗

　　生物治疗是一种通过基因表达分析确定内在亚型并针对其进行治疗的新方法。根据2011年圣加仑共识【35】，其分型包括管腔型（管腔A：ER阳性、PR阳性、HER2阴性/Ki67低表达；管腔B：ER阳性、PR阳性、HER2±、Ki67高表达），HER2过表达型（ER阴性及PR阴性），基底样型（三阴性）。HER2过表达型（17%）和基底样型（15%）的乳腺癌患者与管腔型乳腺癌患者相比，发生脑转移的概率更高。在HER2阳性乳腺癌中，曲妥珠单抗的治疗已被证明能有效防止颅外转移并且延长总体生存期，但是生存期的延长，也增加了脑转移的风险【36-37】。

　　在进展期HER2阳性乳腺癌中，合并全身转移以及缺乏曲妥珠单抗的治疗与早期脑转移有显著关系【38】。由于帕妥珠单抗的运用，从确诊乳腺癌到发生脑转移的时间由11.9个月延长至15个月【39】。回顾性研究显示，如果有脑转移，持续的曲妥珠单抗治疗可以适当提高生存期【40】。另外一种生物治疗方法，小分子酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼联合卡培他滨已显示对HER2阳性乳腺癌脑转移充满前景【41】。在LANDSCAPE试验中，在WBRT前联合运用这两种药物可以使67%的患者肿瘤体积缩小80%【42】。在另外一项研究中，在WBRT后联合运用拉帕替尼及卡培他滨的治疗可以使20%的患者肿瘤体积缩小≥50%，与拉帕替尼单药治疗（6%）比较显著升高【43】。拉帕替尼的低效用与其不能很好通过血脑屏障有关。

　　鉴于乳腺癌脑转移的不良预后，明确导致乳腺癌细胞转移并在颅脑内克隆的原因是有效阻止转移以及破坏转移细胞克隆的首要步骤。最新的方法是运用药物抑制内皮生长因子的功能，在这一点上，一篇运用贝伐单抗治疗5例乳腺癌脑转移患者的文章显示，2例患者部分缓解，2例维持稳定，1例疾病进展【44】。

　　4　预后相关因素

　　在乳腺癌患者中，与发生脑转移风险相关的因素包括淋巴结转移的情况、肿瘤分级以及肿瘤的大小【3】。与预后相关的因素包括肿瘤分期、肿瘤大小、颅内病灶数量、是否合并颅外转移、是否三阴性、HER2表达水平以及KPS评分等【6,45】，其中HER2阳性及三阴性乳腺癌脑转移的发生率达30%～40%【46-48】。单因素和多因素分析显示脑转移的数目（P=0.03）以及HER2表达状态（P=0.02）是脑转移的预后因素【15】。Niikura等【5】一项回顾性研究显示，在1256例确诊脑转移的患者中，中位生存期为8.7个月（95%置信区间：7.8～9.6），如果从肿瘤分型来看，管腔型中位生存期为9.3个月（95%置信区间：7.2～11.3），HER2阳性中位生存期16.5个月（95%置信区间：9.1～13.8），三阴性乳腺癌中位生存期只有4.9个月（95%置信区间：3.9～5.9）。新的治疗方法例如利用药物来减少肿瘤血管再生或者改变血脑屏障的渗透性已经初步有了探索结果，这将有可能延长脑转移后的生存期。其他基于改变肿瘤基因及脑微环境的治疗方法正在被研究。

　　治疗乳腺癌脑转移的主要挑战在于其易发生远处转移，如肝、骨、肺以及脑。乳腺癌是导致脑转移发生率第二高的疾病。在进展期乳腺癌中，发生脑转移的风险为10%～16%【49】，在尸检中可高达30%【36】。有12%的乳腺癌患者以脑为首发转移部位【9】。在发现脑转移和/或发现脑转移之前，颅外转移最常见的部位分别是肺（40%）、骨（32%）和肝（27%）。

　　有数据显示，全身多发转移、颅外转移灶、转移病灶﹥5cm、KPS评分≤70分、三阴性乳腺癌均与脑转移生存期短相关。此外，肿瘤分期、淋巴结转移与HER2阳性却没有接受曲妥珠单抗的治疗也有一定关系。与较长生存期相关的因素包括：单发脑转移、病灶≤5cm、无颅外转移、KPS评分﹥70分以及非三阴性乳腺癌。无淋巴结转移、HER2阳性（尤其接受了曲妥珠单抗治疗）的患者生存期也较长。在之前的研究中，确诊为乳腺癌时年龄小被认为是预后良好的因素，而种族、基因水平对预后的影响并不确定【50-52】。对年龄＜40岁的伴有内脏转移的阴性乳腺癌患者进行预防性的治疗以及以早期干预治疗为目的的脑转移检查可能是有获益的【11】。有颅外转移及ER阴性的患者在其病程中发生脑转移的概率为50%【26】。

　　乳腺癌脑转移好发于年轻女性（﹤40岁）、肿瘤体积大、分期晚、无进展生存期短、ER阴性、PR阴性、三阴性、HER2过表达、颅外转移以及BRCA1基因型的患者【1,11,13,18,22,26,53-55】。一项针对215例转移性乳腺癌的研究显示，雌激素受体阴性是发生脑转移重要的不利因素【22】。三阴性和ER阴性/HER2阳性乳腺癌人群在疾病早期发生脑转移的风险最高【13】。合并颅外转移的ER阴性乳腺癌患者脑转移的风险达46.6%【26】，年龄小于50岁的ER阴性的乳腺癌发生脑转移风险达53%【11】，对这部分患者早期筛查脑转移及预防性治疗可能有一定获益。Smid等【56】和Kennecke等【57】的研究均显示HER2阳性和基底样型乳腺癌发生脑转移的风险较管腔A型高。

　　5　小结

　　综合回顾多项研究，在乳腺癌脑转移患者中，无症状脑转移所占比例更大，但是，与有症状脑转移患者对比，两者在DFS、总生存期、疾病复发后的生存期、疾病复发至脑转移的时间和脑转移后的生存期上并无显著差异，唯一的差异在于引起死亡的原因。对隐匿性脑转移早期行WBRT治疗可使因脑死亡的发生率减少3倍，并且预防严重神经系统并发症的发生。另外，对年轻乳腺癌脑转移、三阴性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌患者早期进行干预，可能改善脑死亡的风险。

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