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胡夕春，赵燕南，王碧芸 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科 第十五届圣加仑国际乳腺癌会议于2017年3月在奥地利维也纳召开。该次会议围绕早期乳腺癌精准治疗概念下的“加法”和“减法”主题，从乳腺癌的手术、系统治疗、放疗以及病理检查等多方面进行了讨论。现就会议的热点问题：早期乳腺癌手术边缘评估，腋窝淋巴结清扫的取舍，三阴性乳腺癌患者新辅助/辅助卡培他滨及铂类的应用，淋巴结阴性患者辅助化疗疗程的调整，辅助靶向治疗的适用人群，辅助内分泌治疗时长期卵巢功能抑制治疗的使用等进行概述，以帮助临床医生更好地了解早期乳腺癌治疗的最新进展。 通信作者：胡夕春（xchu2009@hotmail.com） 原文参见：中国肿瘤外科杂志. 2017;9(3):XXX-XXX. 2017年3月15～18日，第十五届圣加仑国际乳腺癌会议在奥地利维也纳召开。在本次会议上，主办方提出了早期乳腺癌精准治疗概念下的“加法”和“减法”。虽然长期以来，肿瘤治疗的临床实践都会有各种“标准”或“指南”，且基于不同时期的标准诊疗手段，乳腺癌死亡率已明显下降。然而，当肿瘤进入了“个体化治疗”和“精准治疗”时代后，每位医生心中的诊疗标准都有不同，哪些治疗应该做“加法”？哪些该做“减法”？“加”到什么程度，“减”到什么程度？如何选择合适的患者等问题困扰着临床医师，圣加仑国际乳腺癌会议正是围绕这些问题展开的。18日上午，圣加仑乳腺癌国际专家共识投票现场就常见的热点问题进行了投票，将在2015年专家共识的基础上做更新，预计投票结果于6月发布。2017年圣加仑乳腺癌专家共识将有以下变化。 1 乳腺癌手术的“加法”与“减法” 1.1 乳腺癌保乳术的边缘评估——“墨染切缘处无肿瘤”新理念 既往乳腺癌保乳术的边缘评估应用最多的是“NSABP肿瘤垂直边缘法”（由NSABP B-06研究提出）【1】。国内应用较多的是“残腔边缘法”【2】，而“墨染切缘处无肿瘤”是目前多数指南和共识定义的“阴性切缘”。这个理念无论是乳腺外科还是病理科都应当重视。换言之，对于包括乳腺导管内原位癌（DCIS）在内的乳腺癌，在手术切缘染色处，应做到看不到肿瘤细胞。基于7883例患者的20项相关研究结果，美国肿瘤外科学会（SSO）/美国放射肿瘤学会（ASTRO）/美国肿瘤协会（ASCO）发布联合共识指南【3】，定义接受全乳放射治疗的DCIS患者手术切口2mm内切缘无肿瘤为“阴性切缘”，此时患者局部复发率低，再次切除率低，术后外观好，同时能够降低医疗成本，而更宽的“阴性切缘”并不能进一步降低DCIS患者的术后局部复发风险。 在2017年圣加仑专家共识投票中，针对DCIS初始保乳手术治疗和计划全乳放射治疗的女性患者，为避免再次切除，61.5%专家投票支持“最小切缘宽度应为2mm”，34.6%专家则认为应达到DCIS墨染切缘处无肿瘤。 1.2 新辅助治疗后的手术切缘问题 乳腺癌患者经新辅助化疗后，瘤体的缩小可能会发生两种情况：一种是向心性的瘤体缩小，一种是非向心性、不规则的瘤体缩小。所以，在这种情况下的乳腺癌手术切缘值得重点讨论，但圣加仑会议上并未将“肿瘤的缩小情况”纳入考虑评估选择新辅助化疗后手术切缘的相关问题。这一方面的相关研究尚有较多可探讨的空间。 1.3 腋窝手术的“前哨淋巴结活检术（SLNB）时代” 2016年发表于美国外科学杂志的一篇荟萃分析共纳入19篇文章，合计3398例患者，采用双定位技术，至少2个前哨淋巴结，乳头乳晕复合体后腋窝的常规成像，标准组织病理学评价之外的免疫组化评价等技术方法，已被证明能够降低SLNB的假阴性率和假阳性率。新辅助治疗后的SLNB可能更适合HER2阳性患者及三阴性患者。有研究显示，前哨淋巴结活检在淋巴结阳性的患者新辅助治疗后，可替代完全腋窝切除术【4】。在本次圣加仑专家投票环节中，对于前哨淋巴结显示1～2个宏转移的患者，78.1%赞成行保乳并行标准切线术后放疗的患者可免除腋窝淋巴结清扫；77.5%赞成行保乳并行高切线术后放疗的患者可免除腋窝淋巴结清扫；76.9%赞成不需要考虑肿瘤的生物学特性（如激素受体阴性、脉管癌栓阳性以及组织学分级为3级等）。更引人瞩目的是，对于全乳切除后拟行淋巴结放疗的患者，84.6%专家投票支持可以不行腋窝淋巴结清扫，而对于全乳切除术后无计划放疗的患者，则有85.7%专家反对不行腋窝淋巴结清扫。对于上述投票结果，笔者持不同观点：在国内，如果乳腺癌患者在临床确诊时，已表现为淋巴结阳性，经过新辅助治疗后前哨淋巴结仍出现1～2个阳性者，如何进一步确定治疗方案，中国医生的观点比较保守，笔者持赞同观点。分析原因，一是圣加仑投票并没有足够的临床证据支持；二是如果对新辅助治疗前的临床N1，N2，N3者分别进行投票。笔者认为，治疗前处于N2和N3的患者，若放弃进一步腋窝淋巴结清扫手术，不妥当。对于乳房切除术的患者，如果出现前哨淋巴结阳性，应再次手术治疗。圣加仑观点为，如非保乳术后的患者，出现前哨淋巴结阳性，只需要把腋窝淋巴结清扫掉，随后辅以大剂量的放疗杀死肿瘤细胞。而国内患者会担心放疗的安全性，放疗能否把腋窝淋巴结清扫等问题。根据个人临床经验，并非所有经淋巴结清扫的患者都会出现腋窝同侧上肢水肿，对此类患者，个人观点仍更倾向于再次手术治疗。 2 新辅助治疗的“加法”与“减法” 2.1 新辅助治疗后未达病理完全缓解（pCR），辅助治疗方案的疗程选择 关于乳腺癌患者经新辅助治疗后未能达到pCR者，随后辅助治疗方案是选择4个疗程、6个疗程、还是8个疗程？这一问题在2015中国乳腺癌指南与规范中已指出，新辅助治疗和辅助治疗的疗程相加的总数应为8个疗程。而基于CREATE-X【6】研究结果，2017年圣加仑专家认为，若乳腺癌患者已经足疗程新辅助治疗后仍未达到pCR的患者、如果是三阴性乳腺癌则可选卡培他滨的8个疗程方案。另外，2017年JAMA杂志发布的FINXX研究【7】10年随访结果提出，卡培他滨可用于三阴性乳腺癌患者的辅助治疗，这一发现可能会带来新的启示：多西他赛、卡培他滨序贯环磷酰胺、表柔比星及卡培他滨的“TX＋CEX方案”的复发风险显著低于多西他赛序贯环磷酰胺、表柔比星加氟尿嘧啶的“T＋CEF方案”（P=0.02）。 2.2 “铂类”在三阴性乳腺癌患者新辅助治疗方案中的地位争议 关于三阴性乳腺癌患者新辅助治疗方案中到底需不需要铂类？铂类的应用地位如何？铂类应用是否需要进行BRCA1和BRCA2基因的检测？这些都是学术界目前争议的焦点。2017年圣加仑专家投票中，对三阴性乳腺癌患者（不论BRCA状态）如何进行选择新辅助化疗方案，优选方案是否应包含铂类或烷化剂的方案，70.8%专家选择了“是”，相比2015年投票结果，25%专家支持三阴性患者新辅助治疗推荐含铂类，支持铂类方案的比例有了大幅上升。 GeparSixto研究结果显示【8】，ypT0ypN0患者中，在蒽环联合紫杉的基础上增加铂类可以显著提高患者pCR率，不含铂类与含铂类方案的pCR率分别为37%和53%（OR=1.94，P=0.005）。在CALGB40603研究也获得了同样的结果【9】：蒽环联合紫杉基础上添加铂类可显著提高三阴性乳腺癌（ypT0/isN任何）的pCR率，不含铂类与含铂类方案分别为46%和60%（OR=1.76，P=0.0018）。那么，高pCR率是否就能转化为高生存获益呢？同样在GeparSixto研究中得出了阳性结果【8】，在2015年圣安东尼奥乳腺癌国际会议上发表的3年无病生存率在加用铂类与不加铂类的新辅助化疗方案组中分别为85.8%和76.1%（P=0.035），提示含铂类新辅助化疗方案具有显著疗效获益，但该方案治疗相关3/4级血液学不良反应率也显著增加。这一指标在CALGB40603研究【9】则显示阴性结果，即加用铂类的新辅助化疗方案的3年无病生存率为76%，而非铂类方案为71%，两组间差异无统计学意义。2014年《柳叶刀》发表的CTNeoBC荟萃分析【10】也显示，pCR率的提高并不能预示无病生存率和总生存的获益。 3 辅助治疗的“加法”与“减法” 3.1 6个疗程FAC/FEC的命运 2017年乳腺癌辅助治疗有很大变化。在新版的NCCN乳腺癌指南【11】中，最大变化之一是关于辅助化疗方案疗程的问题，指南删除了6个疗程方案，其中包括中国患者较多采用的FEC（氟尿嘧啶＋表柔比星＋环磷酰胺）方案、FAC（氟尿嘧啶＋多柔比星＋环磷酰胺）方案等。2017年圣加仑专家投票中，上述方案依旧保留，然而，疗程仅保留4个疗程方案。对于TC（多西他赛＋环磷酰胺）方案和TAC（多西他赛＋多柔比星＋环磷酰胺）方案的疗程问题，即4个疗程还是6个疗程？2017年圣加仑专家投票中，认为对于诊断时淋巴结阳性的患者，倾向于给予6个疗程TAC方案治疗，或者8个疗程AC→T（多柔比星＋环磷酰胺→多西他赛）方案治疗。而对于低至中危风险的患者，投票专家则多认为应给予4个疗程的TC、AC方案（多柔比星＋环磷酰胺），而无需延长用6个疗程治疗，换言之，被NCCN指南“舍弃”的6个疗程方案，推测仍有可能会被保留在2017年圣加仑共识指南更新版中。 3.2 新增TCH（多西他赛＋环磷酰胺＋曲妥珠单抗）方案 对于需要进行“化疗＋抗HER2治疗”的患者，治疗方案是“加”还是“减”的选择的讨论聚焦于蒽环类药物是否需要上。顾虑蒽环类药物与曲妥珠单抗联合用药存在心脏毒性的重叠，争议热点聚焦在新辅助治疗时应优先选择多柔比星（或表柔比星）联合环磷酰胺序贯紫杉类及曲妥珠单抗，即AC-TH方案，还是用多西他赛、卡铂同时联用曲妥珠单抗的TCbH方案。2017年圣加仑投票中，提出了多西他赛、环磷酰胺联合曲妥珠单抗的TCH方案，在淋巴结阴性、中低风险的患者中，是一个比较好的辅助化疗方案。尽管证据来自于Ⅱ期临床试验的结果，但考虑到卡铂的造血系统毒副反应，TCH将成为一个治疗选择。 3.3 曲妥珠单抗辅助治疗 《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2015版）》（以下简称2015CBCS指南）【5】指出，对于TNM分期为T1b期的乳腺癌患者，辅助方案选择应“考虑”抗HER2治疗，然而，基于2017年圣加仑会议内容，笔者预测新版圣加仑共识对此类患者治疗方案的更新势在必行，将来T1b-T1c分期以上的乳腺癌辅助治疗方案可能需要更新为“推荐”抗HER2治疗。可以预测，在2017年新版圣加仑共识中，对于T1a期患者的治疗可能会考虑到具体情况，极有可能会更新为“考虑”抗HER2治疗，那么这些情况将针对哪些患者呢？举例分析，如果一个乳腺癌患者的原发瘤肿块为0.4cm，其他指标不理想，如激素受体阴性，则应考虑使用抗HER2治疗；另一种情况，如果患者表现为淋巴结微转移（淋巴结宏转移者推荐接受曲妥珠单抗治疗），抗HER2的应用依然需要考虑。2017年CBCS指南的更新，对于HER2阳性的患者的抗HER2治疗，可能会进行相应修订，即：原描述为“考虑”抗HER2治疗者将更新为“推荐”抗HER2治疗，原描述为“不用”抗HER2治疗者将更新为“综合分析”。 4 辅助内分泌治疗的“加法”与“减法” 2017年圣加仑共识专家投票中，对于卵巢功能抑制（OFS）合适人群的选择，大会对“年龄＜35岁”、“辅助化疗后激素水平仍处于绝经前水平”和“≥4个淋巴结转移”三项指标进行了投票，赞成的专家比例分别为77.4%、60.0%和83.7%。可见逾半数以上专家都认可年龄＜35岁、辅助化疗后激素水平仍处于绝经前水平、≥4个淋巴结转移的患者需要给予卵巢功能抑制。基于SOFT和TEXT【12】研究联合分析结果，OFS＋芳香酶抑制剂（AI）方案的疗效受到大多数专家的认可，在2017年圣加仑共识投票中，有92.3%的专家支持部分患者需要接受OFS＋AI；而关于他莫昔芬单药是否仍适用于部分（复发风险低）绝经后患者，也有97.6%的专家投票支持这一观点。 对于辅助内分泌治疗而言，如何延长疗程，尤其是明确哪部分患者能够从长期辅助内分泌治疗中获益是近几年临床领域关注的问题。ATLAS研究【13】和aTTom【14】研究证实，10年内分泌治疗显示更有益处，较5年方案可进一步降低乳腺癌复发率和死亡率，同时不增加子宫内膜癌发生率。而在中国，乳腺癌内分泌治疗与患者生育间的权衡问题也是关注的焦点，这不仅是因为国内年轻、处于生育年龄的乳腺癌患者比例相对较高，同时随着中国“二胎时代”的到来，乳腺癌患者治疗期间的生育问题也受到越来越多的关注。对于早期、绝经前的乳腺癌患者，如果有生育需求，能否在一定程度停止接受内分泌治疗开始妊娠、怀孕，随后继续完成内分泌治疗是制定临床策略需要考虑的重要问题。针对这一问题，笔者认为，对于高危风险的患者，内分泌治疗时间可能更需要长期用药；而对于低危风险的患者，也许5年期内分泌治疗更适用；而对于中危风险的患者，则根据情况具体分析。 此外，关于AI治疗时限也是目前乳腺癌内分泌治疗的讨论热点之一。MA.17R研究【15】将5年AI后的1918例患者随机分为继续5年的来曲唑和安慰剂组，允许先前接受过他莫昔芬治疗。结果显示，AI用至10年组较对照组有更高的DFS和更低的对侧乳腺癌发生率，但总生存率并未见差异。2016圣安东尼奥乳腺癌国际会议报道了IDEAL【16】，NSABP B-42【17】和DATA【18】的研究初步结果，均探讨了延长AI的意义。但各研究设计不太一致，对临床的指导价值值得讨论。目前，关于5年AI辅助治疗后是否需延长AI至10年的问题，2017年圣加仑投票结果有超过半数专家认为可以在中高危复发风险的患者中继续延长3～5年，但有部分专家仍为尚不明确。 5 关于肿瘤放疗和病理检测的一些探讨 关于乳腺癌辅助治疗方案中放射疗法内容，2017年圣加仑专家投票中，围绕的讨论焦点有两个，一是保乳术后大分割放疗，58.3%的专家投了赞成票，认为可作为所有保乳术后患者的标准治疗方案，而有70%的专家认为这一放疗方案是年龄＞50岁患者的标准治疗方案；二是部分乳腺照射（PBI）方案的临床应用问题。笔者建议在2017CBCS指南更新时，应该纳入新的放疗标准，减少记忆难度。 肿瘤病理检测中的多基因检测的临床实践应用，目前在国外应用价值并未完全获得统一公认，同样的情况在中国的医疗领域也将势必任重而道远。但是此次圣加仑会议提示了一个趋势：现在中国肿瘤病理检测仍多用免疫组化方法进行单个基因检测，这种情况存在局限性，因为针对呈“网络”分布的基因表达测量，从理论上讲，选用肿瘤多位基因检测的结果更为可靠。国外用得比较多的是OncotypeDX（21基因）、MammaPrint（70基因）和PAM50，笔者推测圣加仑会议上投多基因检测赞成票的学者可能是平时多用这些检测手段。国内很多单位开展了21基因检测，但绝大多数没有和中国人乳腺癌的生存数据相关联。 综上所述，圣加仑会议的魅力所在就是不断提出新问题，这些新问题常是未来2年圣加仑会议投票的新选项，同时也是研究的方向和关注点，值得重视。 参考文献
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