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虽然癌细胞基因组蛋白质编码区基因往往存在突变现象，但是非编码区基因突变也会导致肿瘤生长。科学家根据蛋白质编码区基因突变，通过肿瘤基因组分析，已经确定了数百种癌症基因。相比之下，科学家对于非编码区致癌突变所知甚少，如同宇宙中不发光的天体和某些非重子中性粒子，这些物质用光学方法观测不到，故称暗物质。 癌症基因组相关研究已经有20年的历史，其中2%的基因组蛋白质编码基因序列为研究重点，已经发现数百种癌症发生相关基因突变，通过改变蛋白质的结构和功能，使多种不同的肿瘤迅速生长，从而促进了多种癌症靶向疗法的开发。虽然其余98%的基因组序列无蛋白质编码功能，但是负责产生一些调控元件，介导基因表达的开启与关闭，然而这部分序列的突变对于癌症的影响尚不明确。多年来，科学家一直在预测非编码基因对癌症发展的作用，在过去几年里，也有很多这方面的研究，然而研究结果却令人惋惜。 2017年6月28日，英国《自然》在线发表美国麻省理工学院与哈佛大学布罗德研究所、麻省总医院、麻省理工学院、哈佛大学医学院、达纳法伯癌症研究所、纪念斯隆凯特林癌症中心、墨西哥乳腺疾病研究所、墨西哥国家基因组医学研究所、加拿大多伦多大学的研究报告：乳腺癌的复发与功能调节突变，发现乳腺癌基因组至少9个基因启动子隐藏着乳腺癌复发突变等非编码区明显突变，该发现除了揭示更多与乳腺癌发生有关的新基因以外，深入了解了乳腺癌的致病机制，还有助于了解一类已知基因如何帮助乳腺肿瘤细胞逃脱治疗，也为乳腺癌治疗打开另一扇大门。 启动子是指能使基因进行转录的脱氧核糖核酸（DNA）序列，启动子属于非编码区，本身并无编码功能，但拥有对基因编码氨基酸的指挥作用，就像一面旗帜，其核心部分是非编码区上游的核糖核酸（RNA）聚合酶结合位点，指挥聚合酶的合成，这种酶指导RNA的复制合成。因此该段位的启动子发生突变，将对基因表达产生毁灭性作用。 本研究对360例原发性乳腺癌的肿瘤组织标本进行深入测序，并开发计算方法确定明显突变的启动子，在三个基因启动子中发现清楚的信号。激素受体阳性乳腺癌的已知驱动因子FOXA1通过增加E2F结合，在其启动子携带突变热点，导致其过度表达。两个非编码RNA基因：RMRP和NEAT1，携带影响蛋白质与其启动子结合并改变其表达水平的突变。本研究表明，启动子区域隐藏着复发突变，在癌症中产生功能性后果，并且其突变率与编码区突变率相似。功效分析提示，通过适当大小的患者队列深入测序，更多这样的区域仍可被发现。 事实上，最早有关启动子区域突变的研究开始于2013年，当时有两项研究发现黑色素瘤细胞TERT基因启动子区域存在突变现象。后续没有更多研究出现的主要原因是启动子DNA序列富含CG碱基对，该特征不利于应用测序技术，因而难以准确检测基因组序列特征。对此，本研究采取了另外一种策略，开发出了一种能够捕捉启动子区域序列的技术，从而进行定向测序，该技术能够实现对高CG含量的DNA序列进行准确测定，实现首次对癌症基因组的暗物质进行探索。 本研究结果显示，乳腺癌细胞共有9个基因启动子区域存在明显突变：FOXA1、TBC1D12、RMRP/CCDC107、NEAT1、LEPROTL1、ALDOA、ZNF143、CITED2、CTNNB1。在上述9种基因中，仅FOXA1为既往已经发现的癌基因。该基因编码的蛋白质能够帮助乳腺细胞响应雌激素信号进行生长，而该基因突变可促进蛋白质表达量上调，本研究结果也证明了该结论。 受到目前研究样本量的限制，启动子突变筛选十分困难，结果也难以达到显著差异。因此，后续研究需要进一步增加样本量，以获得更稳定的结果。 虽然上述突变十分罕见，但是对于癌症发生非常关键，根据这些发现，可以着手开发针对这些突变的靶向疗法。 小调查 Nature. 2017 Jun 28. [Epub ahead of print] Recurrent and functional regulatory mutations in breast cancer. Rheinbay E, Parasuraman P, Grimsby J, Tiao G, Engreitz JM, Kim J, Lawrence MS, Taylor-Weiner A, Rodriguez-Cuevas S, Rosenberg M, Hess J, Stewart C, Maruvka YE, Stojanov P, Cortes ML, Seepo S, Cibulskis C, Tracy A, Pugh TJ, Lee J, Zheng Z, Ellisen LW, Iafrate AJ, Boehm JS, Gabriel SB, Meyerson M, Golub TR, Baselga J, Hidalgo-Miranda A, Shioda T, Bernards A, Lander ES, Getz G. The Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, Massachusetts, USA; Massachusetts General Hospital, Massachusetts, USA; Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, Massachusetts, USA; Instituto de Enfermedades de la Mama FUCAM, A.C., Mexico City, Mexico; University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada; Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts, USA; Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, New York, USA; Instituto Nacional de Medicina Genómica, Mexico City, Mexico. Genomic analysis of tumours has led to the identification of hundreds of cancer genes on the basis of the presence of mutations in protein-coding regions. By contrast, much less is known about cancer-causing mutations in non-coding regions. Here we perform deep sequencing in 360 primary breast cancers and develop computational methods to identify significantly mutated promoters. Clear signals are found in the promoters of three genes. FOXA1, a known driver of hormone-receptor positive breast cancer, harbours a mutational hotspot in its promoter leading to overexpression through increased E2F binding. RMRP and NEAT1, two non-coding RNA genes, carry mutations that affect protein binding to their promoters and alter expression levels. Our study shows that promoter regions harbour recurrent mutations in cancer with functional consequences and that the mutations occur at similar frequencies as in coding regions. Power analyses indicate that more such regions remain to be discovered through deep sequencing of adequately sized cohorts of patients. PMID: 28658208 DOI: 10.1038/nature22992
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