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宋艳莉，周冬仙 广东省深圳市人民医院 暨南大学附属第二医院 多西他赛是一种半合成的紫杉类抗肿瘤药物。其通过抗微管作用抑制细胞分裂增殖，达到抑制肿瘤的目的，因此，在各期乳腺癌中均有较广泛的应用。由于其血液学不良反应大，临床上个体间用药剂量差异明显，甚至出现不规范用药现象。为了使用更高的药物剂量去获得患者的最大耐受，使患者得到以最佳治疗效果和最小不良反应为目的的精准治疗，笔者对多西他赛的药代动力学及其与化疗不良反应的关系，以及依据体表面积和依据药物浓度-时间曲线下面积给药方式的相关研究进展作一综述，以期为临床上合理调节用药量提供参考。 通信作者：周冬仙（1072241978@qq.com） 原文参见：中华乳腺病杂志. 2017;11(3):179-181. 乳腺癌是一种全身性疾病，化疗在乳腺癌的全程治疗中占有很重要的地位。紫杉烷类是乳腺癌化疗的基础药物。目前，多西他赛用药剂量的计算主要根据患者的体表面积，但患者对多西他赛的代谢及临床不良反应差异很大，故根据体表面积给药很难平衡最佳给药剂量与药物不良反应之间的关系。笔者参考近几年国内外相关文献，对多西他赛的药代动力学及其与化疗不良反应的关系，以及依据体表面积和依据药物浓度-时间曲线下面积（AUC）给药方式的相关研究进展作一综述。 1 多西他赛药代动力学 1.1 多西他赛代谢途径 多西他赛是一种半合成的紫杉烷类药物，是欧洲紫杉树针叶的提取物，通过破坏微管和微管蛋白二聚体之间的动态平衡诱导和促进微管蛋白聚合成微管，同时抑制微管的解聚，从而抑制了细胞的有丝分裂和增殖。作为一种广谱抗癌药物，它不仅广泛用于各期乳腺癌，还可用于治疗卵巢癌、非小细胞肺癌等恶性肿瘤。 多西他赛通过血液进入肝脏，在肝脏内细胞色素P450亚型酶3A4型（CYP3A4）酶的作用下与蛋白结合。70%以上的药物转化为无活性的代谢产物，再通过胆汁和肠道中的P-糖蛋白转运以粪便的形式排出体外，另有10%从尿液中排出，仅少数以原型排出【1】。 1.2 多西他赛药代动力学的影响因素 药代动力学是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律，并运用数学原理和方法阐述血药浓度随时间变化的规律的一门学科。药代动力学参数包括最大血药浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、AUC、系统药物暴露、血脑屏障、蛋白结合率、分布半衰期（t1/2α）、消除半衰期（t1/2）和清除率等。 一项有关日本女性乳腺癌患者人群多西他赛药代动力学研究证实，58岁及以上年龄患者多西他赛的血浆清除率显著高于58岁以下者，丙氨酸转氨酶及碱性磷酸酶升高可以降低多西他赛的清除率，引起更严重的不良反应【2】。Syn等【3】的前瞻性研究证实，伴有肝功损害的恶性肿瘤患者，其多西他赛清除率明显降低。肝功能受损者多西他赛清除率的个体间差异比肝功能正常者低，导致这种差异的原因可能与肝脏CYP3A代谢酶有关【3】。研究显示，多西他赛的代谢受到年龄和肝肾功能状况的影响，药代动力学差异与肝功能受损有着直接的关系【4】。 1.3 多西他赛药代动力学差异与化疗不良反应的关系 血液学不良反应是多西他赛的主要剂量限制性毒性之一。Bruno等【5】对24项2期临床试验第1个疗程使用多西他赛单药治疗的582例患者进行药代动力学及药效动力学分析。结果发现，多西他赛清除率是出现4级中性粒细胞减少（占64%）及发热性粒细胞性减少（占4.5%）的重要独立预测因子。Sandstrm等【6】对16例晚期乳腺癌患者给予9个疗程的多西他赛（3周方案），验证了药代动力学与剂量限制性血液学不良反应之间的关系，得出药代动力学的变异性可解释血液学不良反应的部分变异性。以上试验表明，药代动力学参数与血液学不良反应，尤其是中性粒细胞计数有直接的关系。Yano等【7】研究证实，亚裔患者多西他赛的药代动力学参数与中性粒细胞绝对值具有统计学相关性。另外，研究者同时也证明了多西他赛的药代动力学参数也是骨髓抑制、液体潴留等严重不良反应的重要预测指标【8】。 1.4 多西他赛药代动力学差异与疗效的关系 评价某种化疗药物的疗效，对于早期乳腺癌患者，主要观察指标是无病生存（DFS）和总生存（OS），而对于局部晚期和复发转移性乳腺癌患者，主要观察指标为可测量的肿瘤缩小比例、完全病理缓解等。Krens等【9】在一篇综述中总结了Bruno等【5,10】对实体性肿瘤（包括乳腺癌）患者进行的多西他赛药代动力学研究，通过分析得出：药代动力学参数与疾病进展或生存期有关，即多西他赛药代动力学参数与药物疗效有关。Hénin等【11】采用药代动力学/药效动力学模型，对16例转移性乳腺癌患者进行了多西他赛联合多柔比星（蒽环类药物）的1期及2期试验。该研究表明，使用药代动力学/药效动力学模型驱动剂量调节的方法可以改变药物疗效与毒性之间的平衡。Capitain等【12】在其2期概念验证研究中指出：药物的药代动力学参数AUC与疗效相关，疗效可以通过药代动力学剂量调整来改善。以上研究均证明多西他赛的药代学参数与其药物疗效具有相关性。 2 多西他赛按体表面积给药的劣势 多西他赛与绝大多数化疗药物相同，都是依据体表面积给药的。但是，临床上经常会遇到体表面积相同的2例患者，在接受相同剂量的同一化疗药物治疗时其表现出的疗效和不良反应却可能完全不同。导致这种差别的原因很有可能与个体间药代动力学的差异有关。有研究显示：中性粒细胞减少症与体表面积过大、体重指数过低及较长的化疗周期有关【13】，而中性粒细胞减少症正是多西他赛剂量限制的主要指标。因此，单纯依据体表面积给药可能存在发生严重不良反应的风险。Furlanetto等【14】进行的3期临床随机GAIN试验中，共有555例BMI≥30的实体肿瘤患者，其对比分析了依据体表面积给药的2种化疗方案（双周密集的表柔比星＋多西他赛＋环磷酰胺和表柔比星＋环磷酰胺序贯多西他赛＋卡培他滨）所引起的不良反应情况，结果显示：肥胖患者中按未调整体表面积给药的，有15%出现了发热性中性粒细胞减少症，而按体表面积调整给药后（调整为理想体重或体表面积限制在2.0m2）只有6%出现发热性中性粒细胞减少症。以上研究说明依据体表面积给药会增加严重不良反应的发生风险。 多西他赛依据体表面积给药出现的严重不良反应，尤其是血液学不良反应，使得患者极少有机会在化疗过程中使用到自身最大耐受剂量（MTD），因而使患者的治疗难以达到最佳疗效。美国《临床肿瘤学杂志》发表的一篇评论指出【15】：由体表面积决定用药剂量的个体间存在很大的药代动力学差异，而且很难达到最佳的AUC，即药物暴露。对患者基于体表面积给药后，观察药物的生物学效应与AUC之间的关系，发现个体间多西他赛血药浓度的差异达到7倍【15】。这些差异反映了个体间药物清除率的不同，同时也说明需要一种更加合适的决定剂量的方法。其次，部分患者因用药剂量太大引起了严重的不良事件。Engels等【16】的药代动力学研究表明：多西他赛的不良反应（特别是血液学不良反应）及疗效在个体间表现出巨大的、不可预测的差异，在一定程度上与多西他赛的药代动力学存在个体差异有关，特别是药代动力学参数清除率（变异系数为30%～40%，有的甚至高达50%）。降低这种差异可能大大降低严重不良反应的发生率，从而优化个体风险-受益比。依据药代动力学参数给药比依据体表面积给药能更好地调节和预防不良事件的发生。最后，由于多西他赛常与其他有类似不良反应的药物联用，因而很难仅仅依据患者的不良反应去调整每种药物的使用剂量。 3 多西他赛AUC给药的优势 随着反相高效液相色谱法、高效液相色谱串联质谱法及新型纳米增强免疫比浊法分析检测技术在临床上的应用，医师们可以依据药代动力学来指导临床用药。单剂量给药后，吸收进入人体血循环的药量可用AUC来表示，其大小反映药物进入血液循环的相对量。Kaldate等【17】的研究发现：按体表面积给药，药代动力学参数AUC依然存在着很大的差异，由于担心给药过量而进行剂量限制往往导致基于体表面积的给药剂量不足。因此，需要寻找更为合理有效的给药方式，即基于药代动力学参数进行用药剂量的调整。最近，Chatelut等【18】分别用个体化的体表面积剂量、剂量条带和混合剂量3种计算方法证实：无论是使用药代动力学参数AUC方法计算，还是使用体表面积方法计算，所得的多西他赛用药剂量并无差异。此结论也得到了Beumer等【15】的证实。Rudek等【19】分析了152例接受多西他赛单药治疗或联合化疗患者的药物清除率及其可能的影响因素，发现多西他赛的中位清除率为42.8L/h，个体之间的波动幅度在27.9～57.7L/h之间，而按照标准化的体表面积给药方式只能将个体之间清除率的差异减少1.7%。这就表明，除体表面积给药方式以外，依据药代动力学参数的给药方式也可以用于指导多西他赛的用药。 通过以上研究可知，依据多西他赛AUC对不同患者进行个体化剂量调节的给药方式可以优化药物疗效，减少不良反应，具有重要的临床意义。 4 多西他赛最佳AUC范围的确定 4.1 最佳AUC的定义 即以一定数量入组患者的临床研究结果为基础，依据药代动力学和药效动力学，寻找到一个不因过高血药浓度产生严重不良反应，也不因过低血药浓度引起疗效不足的药理参数临界值。此临界值要低于引起3、4级不良反应时的AUC值，再通过疗效评估此临界值的生物学效应，以便确定最佳的多西他赛治疗剂量。 4.2 最佳AUC值相关研究 Bruno等【10】对640例患者进行了研究，证实了多西他赛AUC与4级中性粒细胞减少症以及发热性嗜中性粒细胞减少症之间的关系，且研究显示AUC中位值为4.8mg·h/L（P＜0.0001）。当AUC为6.5mg·h/L时，严重不良事件发生率比AUC为4.2mg·h/L时增加了2倍。Minami等【20】又进一步对AUC与中性粒细胞计数的关系进行了研究，结果显示：当中性粒细胞计数＜500×109/L时，AUC为2.73mg·h/L；而当中性粒细胞计数≥500×109/L时，AUC为2.49mg·h/L。Alexandre等【21】报道，多西他赛AUC是发生发热性嗜中性粒细胞减少症的重要预测因子（P=0.01），AUC平均值为4.4mg·h/L。Ozawa等【22】以60mg/m2多西他赛剂量得出了相似的研究结果，即引起发热性嗜中性粒细胞减少症的AUC中位数为3.3mg·h/L，而在嗜中性粒细胞正常的人群中该数值为1.87mg·h/L。从以上研究数据可知，对于个体患者而言，给药剂量越大，药物的AUC值越高，且与血液学不良反应检测指标嗜中性粒细胞减少症以及发热性嗜中性白细胞减少症之间有着密切的关系。 4.3 最佳AUC值的最终确定 Engels等【16】将30例患者分成2组，一组患者（15例）按体表面积给药至少2个疗程，另一组患者（15例）按AUC给药至少1个疗程，结果发现：按AUC给药1个疗程后，个体间的变异率降低了35%；当所有疗程结束后再次进行评估，其变异率下降了39%；依据AUC给药使中性粒细胞计数绝对值的变化比体表面积组低50%（P=0.007）。该研究同时对不同恶性肿瘤患者的多西他赛药代动力学情况进行了总结，结果显示：对于使用100mg/m2剂量的患者，4.9mg·h/L是最佳的AUC值，而对于使用75mg/m2剂量的患者，最佳AUC值按比例下调为3.68mg·h/L。因此，应以最佳AUC范围值为目标对患者使用的多西他赛剂量进行调整。 根据Minami【20】、Ozawa【22】及Engels等【16】的研究数据，多西他赛针对欧美患者的最佳AUC范围被设定为2.5～3.7mg·h/L。 5 结语 多西他赛目前基于体表面积的给药方式在药理学上存在巨大差异。由于药代动力学参数AUC与其毒性和疗效显著相关，通过药理学参数指导的给药方式能够平衡最大用药剂量和不良反应的关系。但是，由于多西他赛AUC检测方式的差别，目前尚缺乏统一的最佳AUC范围值研究，更缺乏亚洲患者，尤其是中国患者的相关数据。在精准医学发展的大环境下，期待适用于中国患者的多西他赛的理想药代动力学参数AUC范围值的建立。 参考文献
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