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编者按：肿瘤微环境，即浸润于肿瘤局部的免疫细胞、间质细胞及其分泌的活性介质等，与肿瘤细胞共同构成赖以生存和生长的局部内环境。癌症相关成纤维细胞（又称纤维母细胞）为构成肿瘤微环境的间质细胞之一，数量众多，对于癌症的发生和发展至关重要，可能作为潜在治疗目标。根据既往研究发现，由于该细胞存在不同亚型，故对癌症患者结局的影响好坏不一，因此亟待找出其引起不良结局的分子标记，才能有的放矢。 2018年2月8日，与英国《自然》和美国《科学》并列国际自然科学三大顶级期刊的美国《细胞》将正式发表中山大学中山医学院院长、中山大学孙逸仙纪念医院院长、乳腺肿瘤医学部学科带头人、***特聘教授、国家重大科学研究计划项目首席科学家、国家杰出青年基金获得者、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员、中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师委员会副主任委员宋尔卫教授团队的研究报告，发现细胞表面两种特殊分子为阳性的成纤维细胞，通过维持癌细胞的自我复制分化更新能力，促进癌症形成和化疗耐药。 该研究对2006～2015年孙逸仙纪念医院新辅助治疗前后浸润性乳腺癌患者578例、孙逸仙纪念医院化疗前浸润性乳腺癌患者613例、汕头大学医学院第一附属医院浸润性乳腺癌患者206例进行分析，证实成纤维细胞表面的两个分子：急性淋巴细胞白血病共同抗原（CD10）和鸟嘌呤核苷酸结合蛋白偶联受体77（GPR77）与化疗耐药和生存不佳存在显著相关性。其驱动机制为GPR77（C5a受体）通过补体信号传导对核因子κB（NF-κB）p65进行磷酸化和乙酰化以保持激活状态，并分泌白细胞介素（IL-6和IL-8），为具有自我复制分化更新能力的乳腺癌干细胞提供生存微环境，促进肿瘤形成和化疗耐药。该研究还发现CD10和GPR77阳性成纤维细胞可促进患者来源异种移植物成功植入小鼠模型，并且可以针对这些细胞，使用抗GPR77的中和抗体，消除肿瘤形成，而且能够恢复肿瘤化疗敏感性。 因此，该研究发现一种有临床意义的乳腺癌相关成纤维细胞亚型，可以通过细胞表面特定标记进行确定和分离，并且表明CD10和GPR77阳性乳腺癌相关成纤维细胞亚型靶向疗法，可能成为针对乳腺癌干细胞的有效治疗策略。 Cell. 2018 Jan 25. [Epub ahead of print] CD10+GPR77+ Cancer-Associated Fibroblasts Promote Cancer Formation and Chemoresistance by Sustaining Cancer Stemness. Shicheng Su, Jianing Chen, Herui Yao, Jiang Liu, Shubin Yu, Liyan Lao, Minghui Wang, Manli Luo, Yue Xing, Fei Chen, Di Huang, Jinghua Zhao, Linbin Yang, Dan Liao, Fengxi Su, Mengfeng Li, Qiang Liu, Erwei Song. Sun Yat-Sen Memorial Hospital, Sun Yat-Sen University, Guangzhou, China; Zhongshan School of Medicine, Sun Yat-Sen University, Guangzhou, China. HIGHLIGHTS
Carcinoma-associated fibroblasts (CAFs) are abundant and heterogeneous stromal cells in tumor microenvironment that are critically involved in cancer progression. Here, we demonstrate that two cell-surface molecules, CD10 and GPR77, specifically define a CAF subset correlated with chemoresistance and poor survival in multiple cohorts of breast and lung cancer patients. CD10+GPR77+ CAFs promote tumor formation and chemoresistance by providing a survival niche for cancer stem cells (CSCs). Mechanistically, CD10+GPR77+ CAFs are driven by persistent NF-κB activation via p65 phosphorylation and acetylation, which is maintained by complement signaling via GPR77, a C5a receptor. Furthermore, CD10+GPR77+ CAFs promote successful engraftment of patient-derived xenografts (PDXs), and targeting these CAFs with a neutralizing anti-GPR77 antibody abolishes tumor formation and restores tumor chemosensitivity. Our study reveals a functional CAF subset that can be defined and isolated by specific cell-surface markers and suggests that targeting the CD10+GPR77+ CAF subset could be an effective therapeutic strategy against CSC-driven solid tumors. DOI: 10.1016/j.cell.2018.01.009
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