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编者按：三阴性乳腺癌即雌激素受体、孕激素受体、人表皮生长因子受体2（HER2）均为阴性的一类乳腺癌，约占所有乳腺癌新诊断病例的15%～20%，对激素疗法和HER2靶向疗法无效，多见于年轻患者，内脏转移、早期复发的风险较高，结局较差。许多科学家都在不断努力为这些缺乏靶点的乳腺癌寻找有效突破口。泛素为广泛存在于所有物种的蛋白质，可以通过与其他蛋白质的赖氨酸残基连接，导致其他蛋白质被蛋白酶识别而快速分解，该泛素调节的蛋白质降解过程即泛素化，其发现者于2004年因此获得诺贝尔化学奖。整个泛素化过程需要5种酶：泛素活化酶E1、泛素结合酶E2、泛素连接酶E3和E6、泛素延长酶E4。E3具有两个重要的结构区：RING（Really Interesting New Gene：真正有趣的新基因）和HECT（Homologous to the E6-AP Carboxyl Terminu：同源E6相关蛋白质羧基末端）。泛素最终通过两种方式转移至蛋白质底物：由E3的RING催化，直接从E2转移至蛋白质底物；由E3的HECT催化，通过E3再转移至蛋白质底物。最新证据表明，RING之间指状蛋白质（又被误译为环指蛋白或无名指蛋白）144A编码基因（RNF144A）是一种潜在的抑癌基因（肿瘤抑制基因）。不过，RNF144A对三阴性乳腺癌的调节机制尚不明确。 2018年2月23日，美国癌症学会和国际抗癌联盟《癌症医学》在线发表复旦大学上海医学院、复旦大学附属肿瘤医院、复旦大学肿瘤研究所、复旦大学生物医学研究院、上海市乳腺癌重点实验室的研究报告，探讨了三阴性乳腺癌细胞的RNF144A表达机制。 该研究发现发现RNF144A启动子（DNA分子与RNA聚合酶在此结合并形成转录起始复合体）富含非常容易被甲基化的胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤（CpG）位点，并且乳腺原发肿瘤与正常乳腺组织相比，RNF144A启动子甲基化水平显著较高。 其中，12例三阴性乳腺癌患者与18例非三阴性乳腺癌患者相比，其RNF144A启动子R1、R2区的甲基化水平显著较高（P = 0.0297、P = 0.0032），造成mRNA水平显著较低（P = 0.0013）。三阴性乳腺癌细胞株（BT20、MDA-MB-231）与正常细胞株（HBL100）、HER2阳性（MDA-MB-453）和管腔型（MCF7、T47D）细胞株相比，也可发现上述结果。 同样，乳腺癌细胞RNF144A启动子甲基化水平与其转录沉默相关，并且RNF144A启动子高度甲基化细胞经过DNA甲基化抑制剂地西他滨（5-氮杂-2-脱氧胞苷）处理后，RNF144A表达再度活化，尤其对于三阴性乳腺癌细胞株。此外，利用基因敲落（敲低）技术或PI3K抑制剂渥曼青霉素（绳状青霉菌甾体代谢产物）对内源性甲基CpG结合区4（MBD4）进行抑制，可使RNF144A表达增加，尤其对于三阴性乳腺癌细胞株。 上述基因调节过程与DNA序列（核苷酸排列顺序）变化无关，主要通过调节基因表达的频率、速度或者表达度，如DNA甲基化、组蛋白乙酰化、染色质结构改变和环境因子（如氧化剂和毒剂等）对DNA的修饰等，使基因表型出现变化，此类调节无法通过种系或生殖细胞传递，但是可通过体细胞分裂传给子代细胞，在静止体细胞的细胞质中也能稳定地自我繁殖。此类调节的失误或减弱是造成细胞或机体老化、患病和癌变等的原因之一，且可传递少数世代，即表观遗传。 因此，该研究表明，乳腺癌细胞RNF144A表达水平受到启动子甲基化和MBD4的调控可以出现表观遗传沉默，临床应用甲基化抑制剂（例如地西他滨）和MBD4抑制剂（例如PI3K抑制剂渥曼青霉素）可以重新激活抑癌基因（肿瘤抑制基因）RNA144A表达，阻断乳腺癌的生长和转移，尤其对于RNF144A低表达和MBD4高表达的三阴性乳腺癌。 Cancer Med. 2018 Feb 23. [Epub ahead of print] Epigenetic silencing of RNF144A expression in breast cancer cells through promoter hypermethylation and MBD4. Zhang Y, Yang YL, Zhang FL, Liao XH, Shao ZM, Li DQ. Shanghai Cancer Center, Institutes of Biomedical Sciences, Cancer Institute, Key Laboratory of Breast Cancer in Shanghai, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai, China. Emerging evidence shows that ring finger protein 144A (RNF144A), a poorly characterized member of the Ring-between-Ring (RBR) family of E3 ubiquitin ligases, is a potential tumor suppressor gene. However, its regulatory mechanism in breast cancer remains undefined. Here, we report that RNF144A promoter contains a putative CpG island and the methylation levels of RNF144A promoter are higher in primary breast tumors than those in normal breast tissues. Consistently, RNF144A promoter methylation levels are associated with its transcriptional silencing in breast cancer cells, and treatment with DNA methylation inhibitor 5-Aza-2-deoxycytidine (AZA) reactivates RNF144A expression in cells with RNF144A promoter hypermethylation. Furthermore, genetic knockdown or pharmacological inhibition of endogenous methyl-CpG-binding domain 4 (MBD4) results in increased RNF144A expression. These findings suggest that RNF144A is epigenetically silenced in breast cancer cells by promoter hypermethylation and MBD4. KEYWORDS: Breast cancer; DNA methylation; MBD4; RNF144A; epigenetic regulation PMID: 29473320 DOI: 10.1002/cam4.1324
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