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编译：解螺旋.叶子 如需转载请注明来源：解螺旋·医生科研助手 在2020年，人们会用哪些药物来抗癌？免疫治疗后又会有哪些新的抗癌治疗？ 2016年欧洲临床肿瘤协会年会（ESMO）的发言人认为，RNA疗法、细菌和病毒会成为下一波抗癌药物研究的突破点。
癌症治疗中的细菌和病毒  为什么细菌和病毒作为抗癌剂有如此巨大的前景？ESMO上，西班牙巴塞罗那加泰罗尼亚肿瘤学研究所的Ramon Alemany博士认为，细菌和病毒都是能够自我增强的，具有高度选择性的免疫刺激性溶瘤剂。 用细菌和病毒抗癌并不是什么新想法，早在1290年，就有医生记录了腿部肿瘤发生细菌感染后自行消退的现象。到了1890年，William Coley给10个癌症患者注射了化脓性链球菌，其中1个肿瘤完全缓解。在接下来的40年里，Coley细菌注射改善了超过1000名骨和软组织肉瘤患者的结局，可以说是免疫疗法的前身。 20世纪50年代，科学家开始测试具有天然致癌性的干扰素敏感病毒；干扰素敏感型病毒现在仍是开发热点。自20世纪90年代以来，科学家一直在改进病毒和细菌使其对肿瘤有更好的选择。减轻它们的毒性，使它们只在肿瘤细胞中复制。最常用的将病毒重编程为溶瘤载体的修改方式有三种：靶向引入针对多种癌症的特异性并改善安全性和疗效；通过前药转化酶和细胞因子的表达发生配体; 和用聚合物涂覆，随后使用不同的包膜或衣壳屏蔽对宿主的免疫应答。  研究试验和临床使用 第一种被广泛应用的溶瘤病毒疗法是FDA批准的Talimogene laherparepvec(T-VEC)，商品名Imlygic，用于治疗晚期黑色素瘤患者手术不可切除的皮肤和淋巴结病变。基因修饰的病毒产生粒细胞—巨噬细胞群刺激因子（GM-CSF）。在III期OPTiM试验中，T-VEC组的生存期比标准治疗组高了20.4个月。 Alemany博士说，病毒疗法的难点在于系统性递送，肿瘤内传播和改善抗肿瘤免疫应答。改善病毒疗法的一种方法是用白蛋白将病毒隐蔽起来，使抗体不会对其有反应；另一种方法是用透明质酸酶来改进病毒。对药物转运的物理抗性主要来源是在肿瘤间质中存在大量细胞外基质（ECM）和高间质液压力，而透明质酸是ECM的重要结构元件。用透明质酸酶改进病毒能使癌症药物到达肿瘤细胞。 多种病毒正在临床试验中进行测试。 T-VEC正在测试除黑素瘤以外的恶性肿瘤，包括胰腺癌，软组织肉瘤和头颈部癌症。Alemany博士也提交了VCN-01的试验结果（一种表达PH20透明质酸酶的腺病毒加上GE / Abrx），在10个胰腺癌患者中。 5个在给药后第28天显示出代谢改善。ICOVIR-5，另一种溶瘤腺病毒，正在I期试验中进行测试。 MV-NIS是一种被设计过的麻疹病毒，在骨髓瘤中进行测试，结果令人满意，其中一位患者已经完全缓解（CR）了。最近的一项临床试验表明，携带溶瘤腺病毒Celyvir自体骨髓间充质干细胞（MSC）是安全的，能够在转移性成神经细胞瘤患儿中完全应答或部分应答。溶瘤病毒和检查点抑制剂的组合也是安全的，并且对黑素瘤患者效果明显。将溶瘤病毒与CAR-T细胞、肿瘤抗原表位、双特异性T细胞组合也会有治疗效果。 再来说说细菌，正在进行抗癌的临床试验是专性厌氧菌，包括梭菌，乳杆菌和双歧杆菌，因为这些细菌会在肿瘤中心的无氧环境中生长。科学家已经使用修饰过的产孢梭菌作为抗癌治疗的递送载体，5名受试者的肿瘤中出现了坏死和气袋，不过并没有抗肿瘤效应。科学家们还在测试兼性厌氧菌，如沙门氏菌，埃希氏菌，志贺氏菌和利斯特氏菌，李斯特菌已被用于几种不同的临床试验。 在将来，科学家将使用更多的减毒细菌，具有不同基因的细菌，以及装载化疗药物，可被磁场吸引的趋磁细菌。最近的研究表明，磁珠菌菌株MC-1可以用于输送含药的纳米脂质体到小鼠的肿瘤缺氧区。 RNA治疗 卡坦扎罗大学医学肿瘤学教授，意大利Tommaso Campanella癌症中心医学肿瘤学主任Pierfrancesco Tassone博士对RNA治疗癌症有很高的期望。他说了几个事实支持使用RNA作为抗癌治疗，RNA可以折叠成复杂的构象，并且它们不需要进入核内才能发挥功能。它们不用整合到基因组中，因此避免了插入诱变的风险，使得生产RNA治疗剂相对简单。 Tassone博士指出，RNA治疗剂比传统药物具有一些优势： （1）RNA治疗剂可以针对目前不可操作的靶点有活性； （2）它们的治疗效果更持久； （3）有良好的耐受性并且适合靶向肿瘤微环境； （4）具有治疗活性的RNA能在体内全身递送。 许多研究已经表明各种RNA可以在癌症中发挥作用，例如促进肿瘤发生，控制肿瘤发展和赋予其抗药性。mRNA可以编码治疗性蛋白质或疫苗抗，siRNA和miRNA可以沉默RNA活性。 第一种癌症靶向miRNA药物MRX34是基于脂质体的miR-34a模拟物，目前正在癌症患者中进行I期临床试验，并且已经计划II期临床试验。其他的像LNA miR-221抑制剂目前也在开发中，由mRNA修饰树突细胞组成的疫苗在临床试验中也显示出可喜的成果。 siRNA、miRNA和反义寡核苷酸是沉默基因表达最常用的策略。许多siRNA / dsiRNA治疗剂用于脑，胰腺和其他实体瘤的癌症的临床试验。大多数肿瘤能够削弱体内抗原呈递，而且免疫系统对肿瘤无法产生反应，观遗传治疗可以改善抗原呈递并使肿瘤更易于免疫治疗。对于RNA、细菌、病毒这些新型的抗癌方法，目前还不能确定哪些可能成功，但科学家们对其应用前景非常乐观。  |
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