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作者：子非鱼（转载请注：解螺旋·医生科研助手） 非编码RNA（ncRNA）在许多生命活动过程中扮演着重要角色，该领域的研究也是近期最热的生物学课题之一，也曾被Science杂志评选为本世纪前10年的十大科学突破之一，层出不穷的研究结果不断地刷新着人们对非编码RNA的认识。 而在ncRNA的世界中，长非编码RNA（lncRNA）是一类长度长于200个核苷酸且没有蛋白质编码能力的RNA，其长度也是区分lncRNA和小调节RNA（如miRNA、siRNA和shRNA）的重要特征。曾有人将其描述为基因组中的“暗物质”，但是现阶段lncRNA对遗传物质的调控能力已经崭露头角，并以此强力“洗白”自己。 尽管目前对lncRNA的研究正在如火如荼的进展着，可就lncRNA发挥生物功能效应的具体机制至今还没有研究清楚。2013年Genetics发表的一篇综述也认为，所有的lncRNA都会涉及一系列生物体生长发育和疾病进展过程，但是关于它们背后的具体机制的相关知识仍然少的令人诧异。 lncRNA的基因调节功能 lncRNA种类繁多，且会在整个细胞中持续表达。目前已有研究表明lncRNAs几乎在基因表达的每个阶段都能发挥广泛的调节作用，并发现lncRNAs在调控基因的表达水平、维持基因组完整性、基因剂量补偿、基因组印记、mRNA加工处理、细胞分化和发展等调控过程中发挥关键作用。一旦lncRNA表达异常则会导致多种人类疾病如癌症，免疫疾病和神经病症等发生。 牛津大学的科学家Thomas C. Roberts和Matthew JA Wood认为lncRNAs之所以能成为染色质、蛋白质以及其他RNA之间的一种良好的适配器，是因为lncRNA分子可通过互补的Watson-Crick碱基配对而形成异源或同源双链体，或是通过Hoogstein和反Hoogstein碱基配对形成DNA-DNA-RNA三链体，又或是通过直接介导RNA识别染色质表面特征。同时他们还指出lncRNA本身的灵活性允许其形成复杂的二级结构，来结合蛋白质或小分子。此外，lncRNA还包含了行使多种复杂生物功能的多种结合模块。也正是这些特性的相互组合即可使得lncRNA能够实现比miRNA更加广泛的功能。 lncRNA的表达是随着生长发育进程而进行调控的，在不同的组织和细胞类型具有一定的特异性，且在空间和时间上因外界刺激的变化而变化。因而相比于编码蛋白质的基因，lncRNA在不同组织之间会展现出非常大的变化。lncRNA对某种基因的抑制或激活依赖于多种不同的机制，目前研究者已经根据它们相对于蛋白质编码基因的位置而“大致”将其分类为基因间lncRNA、基因内/内含子lncRNA和反义lncRNA。而这种简单归类也展示lncRNA对临近基因（如AIR，XIST和Kcnq1ot）的顺式（cis）调节作用，即通过募集染色质修饰复合物以沉默或上调相邻位点的基因表达。 深入研究之后，越来越多种类的lncRNA正式踏上RNA的大舞台。比如Rinn等研究者发现的lncRNA HOTAIR（Hox 转录反义RNA）可同时表现出反式和顺式调节能力，因而这些研究者认为ncRNA的转录可以在一定距离上区分出基因沉默的染色体结构域。 HOTAIR是由HOXC相对染色质结构域的交叉处转录而来，可与polycomb组蛋白如PRC2蛋白结合来调节生长发育过程中的细胞分化作用。研究已证明HOTAIR-PRC2之间的相互作用可以修饰染色质并抑制人类HOX基因的转录，进而调节机体的生长发育。但目前对于 HOTAIR如何做到这一点仍不清楚。 Khalil等人已经确定了数百个与polycomb蛋白家族或其他染色质修饰复合物结合的基因间非编码RNA（lincRNA），而且他们也发现在多种细胞表达的lincRNA中有20%可与PRC2相结合，而其他的lincRNA也可与其他类似染色体修饰复合物相结合，进而调节特定基因的表达水平。 lncRNA调控异常与癌症 因肿瘤细胞内的lncRNA呈现一种异常状态，对肿瘤细胞的生长分化起着非常重要的影响，因而lncRNA与癌症之间的联系则引起了研究者的广泛兴趣。2010年到2015年之间与癌症相关的lncRNA的研究文章已由1000个增加至大约4,000个。 而这些研究也已经证实了一些lncRNA与多种肿瘤的不良预后有关，而另一些lncRNA因其与肿瘤的临床相关性而为了生物标志物（biomaker），还有一些lncRNA在多种人类癌症中表达异常而与肿瘤的进展息息相关。例如HOTAIR在乳腺癌中高度表达，并可预测肿瘤的转移形成和预后不良。 Gupta等人曾在Nature中发表的一篇文章认为，原发性肿瘤中的HOTAIR表达水平确实可以作为肿瘤最终转移和导致死亡的预测因子。比如在上皮癌细胞中上调表达HOTAIR后，可诱导全基因组的PRC2重新靶向，进而改变组蛋白H3的赖氨酸（27）甲基化、基因表达，并以依赖PRC2的方式增强肿瘤的侵袭性和转移性。而 HOTAIR的丢失，尤其在高表达PRC2蛋白的细胞中也可抑制癌症侵袭。这些发现均表明了lincRNAs在调节肿瘤表观基因组中具有积极作用，可能是癌症诊断和治疗的重要靶点。 而Hu等研究者则发现了一种lncRNA在红细胞的成熟中起着重要作用，可介导在鼠红细胞终末分化中的抗细胞凋亡活性。通过不同发育阶段中小鼠红细胞转录组分析揭示超过400 个lncRNAs在此发展过程中具有差异表达。其中lncRNA-EPS就是小鼠红细胞通过抑制细胞凋亡转变成熟细胞所必需的。 在显著诱导小鼠红细胞终末分化的过程中，抑制lncRNA-EPS可导致细胞凋亡，并严重影响下游红细胞分化和脱核。另外，lncRNA-EPS的异位表达可以保护红细胞祖细胞免于因促红细胞生成素饥饿触发的细胞凋亡。机制研究表明，lncRNA-EPS通过抑制几种促凋亡蛋白的表达来调节细胞凋亡。 新的治疗靶点：lncRNA 作为一种新的靶向药物，在lncRNA与疾病发病机理直接相关的情况下，可用常规的RNAi或反义寡核苷酸来调节该lncRNA的表达。然而lncRNA真正作为治疗疾病的新靶标的数目仍处于较小范围。lncRNA研究者Kung认为考虑到现阶段该领域中的数据状态，最好避免关于lncRNA相关结构、功能和机制的一揽子声明，因为lncRNA世界对我们而言才刚刚露出了冰山一角，还有很多工作需要去学习和去研究。 参考文献：Long Noncoding RNAs: Clarity or Confusion? |
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