【原】聚焦霸屏的PD-1

解螺旋 2020-08-27

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作者：向日葵

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PD-1作为新一种免疫治疗方法其发展势头遥遥领先。让我们来看一下成为“广谱抗癌药”的PD-1最新又有哪些劲爆的消息呢？

PD-1抗体成“广谱抗癌药”之后，Science最新论文出炉

上个月，FDA批准PD-1抗体Keytruda成为第一个不依据肿瘤来源而依据特定基因背景进行区分的抗癌药物。本月8日在Science杂志上最新的一篇论文《Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade (DOI: 10.1126/science.aan6733)》就进一步地证实了PD-1抗体作为“广谱抗癌药”的实力。在这项新研究中，研究人员扩大了研究范围，评估了PD-1抗体对12种携带MMR缺陷的不同晚期肿瘤的治疗效果。

PD-1治疗的晚期肿瘤类型

该研究共招募了从2013年9月到2016年9月登记的86名患者。所有患者至少接受过一次先前治疗，并且在招募前就有病情进展。

结果显示：21%的患者（18人）达到了完全缓解，53%的患者（46人）实现了客观缓解，77%的患者（66人）疾病得到控制。

ASCO类固醇对免疫检查点抑制疗效的影响

不少患者都面临着PD-1使用后的不良事件，而使用激素缓解的同时又担心影响PD-1的效果，今年ASCO的一篇名为《Effect of high-dose corticosteroids on CD4+ or CD8+ lymphocyte proliferation or IL-2 production after stimulation with pembrolizumab》的摘要就探讨了高剂量类固醇治疗对淋巴细胞扩散/功能的影响。

结果显示：试验观察到淋巴细胞增殖以及IL-2产生呈现剂量依存性抑制，在生理相关纳摩尔强的松浓度下，类固醇的效应可忽略；毫克分子浓度下的强的松导致淋巴细胞增殖的相对减少超过 50％，然而即使在这种类固醇浓度下，使用免疫抑制剂仍能够进一步刺激T细胞增殖和IL-2分泌。这意味着尽管在免疫抑制剂的治疗过程中需要使用类固醇，后续免疫抑制剂的治疗仍可能有效。

ASCO聚焦国产PD-1疗效

君实生物是国内第1家申报PD-1单抗的企业。在今年的ASCO一篇《Natural killer cells as a predictive biomarker for response to anti-PD-1 therapy in patients with advanced solid tumors》文章中报道了最近的临床治疗情况。

结果显示：

第一组患者：19位患者中，15位患者可评价。ORR为40%，DCR为73%。1位霍奇金淋巴瘤患者完全缓解；5位部分缓解（3位霍奇金淋巴瘤，1位软组织肉瘤，1位弥漫大B细胞淋巴瘤）；5 位病情稳定 (3位非小细胞肺癌， 2位头颈部肿瘤)。1位患者出现3级以上肺炎。

第二组患者：36位患者中，32位患者可评价。ORR 为 22% ， DCR为53%。1位黑素瘤患者完全缓解，6位患者部分缓解（3位黑色素瘤，2位肾细胞癌，1位膀胱癌癌），10位患者疾病稳定，15患者疾病进展。3级以上不良反应包括1位蛋白尿、2位脂肪酶升高。

其中高肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs)， ORR达到50%；另外 PD-L1表达> 1% 的患者，ORR达到46%。这两种患者受益明显。

恒瑞是国内第2家提交PD-1药物临床申请的企业。在今年ASCO一篇名为《Phase I study of the anti-PD-1 antibody SHR-1210 in patients with advanced solid tumors》文章中公布了58名患者的治疗情况。

结果显示：客观反应率（ORR）为31.0%，疾病控制率（DCR）为46.5%，没有完全缓解的患者。18位部分缓解的患者，包括：10位食管鳞状细胞癌（10/29），3位胃癌（3/8），1位肺癌（1/3），1位鼻咽癌（1/3），1位肝细胞癌（1/3），1位结直肠癌（1/3），1位膀胱癌（1/1）。

不良事件包括：反应性毛细血管瘤（79.3%，5位（6%）为2级，其他都为1级），甲状腺功能减退（29.3%，17位都无症状且未超过2级），瘙痒（19.0%），转氨酶升高（13.8%），胆红素升高（12.1%），疲乏（12.1%），发热（10.3%），腹泻（10.3%）。

另一家百济神州也在ASCO中崭露头角，在《A phase 1b study of the anti-PD-1 monoclonal antibody BGB-A317 (A317) in combination with the PARP inhibitor BGB-290 (290) in advanced solid tumors》报告中就介绍了BGB-A317联合PARP抑制剂BGB-290治疗情况进展。

结果显示：38位患者中，16位观察到肿瘤负荷减少，包括1位卵巢癌患者完全缓解，7位患者部分缓解(5位卵巢癌、1位子宫癌、1位胰腺癌)，6位患者实现疾病稳定超过6个月，其中2位患者稳定时间分别达到189和281天。

最常见的不良反应是疲乏（10.5%），免疫相关不良反应包括1位3级下垂体炎、2位3-4级自身免疫学肝炎、1位2级ALT/AST升高。

首次发现PD-L1另一个角色：强效的镇痛分子，可抑制急慢性疼痛

2017年5月22日复旦大学脑科学研究院张玉秋研究组和美国杜克大学研究组于自然子刊《Nature Neuroscience》杂志上发表一篇名为《PD-L1 inhibits acute and chronic pain by suppressing nociceptive neuron activity via PD-1（DOI:10.1038/nn.4571）》的研究论文中揭示了PD-1通路抑制疼痛逃避神经系统监视机制。

在此之前我们都清楚地知道肿瘤细胞可以通过表达PD-L1来对抗机体免疫系统，逃避免疫清除。然而,对于PD-L1的角色和PD-1在调节疼痛和神经功能尚不清楚。

本研究发现除了肿瘤组织以外，包括背根神经节、脊髓和脑在内的神经组织也表达PD-L1;而且PD-L1的受体PD-1在神经系统中也有广泛表达。在疼痛模型的小鼠和大鼠的研究中发现PD-L1可以通过激活PD-1受体，诱导磷酸化的酪氨酸磷酸酶SHP-1通路来抑制钠离子通道, 活化TREK-2 K通道以调节神经元兴奋性的变化从而来抑制急慢性疼痛，并且PD-L1也强有力地抑制背根神经节神经元的兴奋性。