|
作者：Karry 转载请注明：解螺旋·临床医生科研成长平台 看到这样一篇把先进的技术应用到临床的文章，小编真的是欲罢不能，赞叹不已，发现做研究型医生还真的还挺有意思的。这次分享的文章Utility of Genomic Analysis In Circulating Tumor DNA from Patients with Carcinoma of Unknown Primary，发表在CANCER Research （IF=8.55）上。（回复170825可下载，一周有效） 循环肿瘤DNA（以下简称ctDNA），早在1987年就从肿瘤患者的外周血中分离出来。近年来随着二代测序技术（Next Generation Sequencing, NGS）的飞速发展，个体化治疗（精准医学）火遍国内外，也使得ctDNA检测在临床应用中意义越来越大。可想而知，ctDNA检测与传统的肿瘤活检组织进行测序相比，具有无可比拟的优势。 ctDNA检测只需要采集数毫升血液样本即可，比肿瘤组织活检操作简单、安全、患者接受度高。而大家都知道，肿瘤具有明显的异质性，即使是同一个肿瘤组织，也存在多种类型的基因变异，而ctDNA检测能够一次性检测到多种基因变异。 此外，肿瘤治疗过程中经常发生耐药，多由于其分子遗传学特点会发生改变所致，而ctDNA检测的诸多优点也使得多次取样变得容易，因此ctDNA检测更容易用于治疗过程的疗效监测。ctDNA检测是个好方向！ 再来看研究的疾病是原发灶不明癌（Carcinoma of Unknown Primary, CUP），就是那种不知道哪来的肿瘤。研究表明大约60%的CUP为良好/中度分化的腺癌，30%为分化不良的腺癌，5%为上皮癌，1%为神经内分泌肿瘤。 这么多种类型，但是对于CUP的治疗目前主要是以铂剂为基础的联合化疗法，而应答率只有20%-40%，中位生存时间也很短6-8个月。很显然，这并不符合目前倡导的精准治疗。 要想精准治疗，首先要精准诊断。测序技术的发展让医生得以换一种诊疗思路，可以绕过难以找得到的原发灶，直接进行基因诊断，找到哪些基因出了问题，再进行各种分子、免疫治疗。这就是本研究的切入点，其实是把复杂的问题简单化，寻找根源，忽略过程。 而这篇文章所使用的方法，真的简单到不能再简单了！只有NGS，对肿瘤相关基因进行检测！材料也只有442例CUP患者的外周血。接下来就来浏览一下研究者都做了哪些分析。 1、CUP基因组改变的情况 这部分对CUP患者的ctDNA检测结果进行了系统的描述，包括检测到了基因组改变的患者数目，错义突变、插入、缺失、扩增、融合等各种类型变异的数目，明确有致病性的变异数目（768个），致病意义不明的变异数目，携带1个、2个或以上变异的患者数目。 接下来就是对检测到的基因改变按照基因分别进行统计，如图所示，观察到CUP患者中最常发生改变的基因是TP53，KRAS，PIK3CA，这和先前对CUP转移灶活检组织的研究结果比较一致。 2、89.6%的明确致病性基因改变可能有针对性治疗方案 对检测到明确致病性基因改变的基因进行分类统计，主要根据信号通路，而针对这些信号通路，如酪氨酸激酶、MAPK、PI3K、细胞周期相关通路上的基因的变异，理论上大部分（98%，753/768）都有靶向治疗方案，可以治疗63.8%（282/442）的CUP患者。振奋人心！ 3、442例CUP患者基因组改变的特殊性 携带1个基因改变的290例CUP患者中，约12%的CUP患者携带相同的分子改变；而携带2个及以上基因改变的CUP患者，没有携带相同分子改变的患者。这也提示在CUP患者的临床治疗中，联合多种靶向药物治疗才能有效改善临床结局。 4、病例1，ctDNA测序监测肿瘤治疗过程中基因组改变动态变化 评价一项医学研究是否有意义，最终都要拿到临床上来检测。研究者举出了两个临床实例。上图中为一例60岁老年CUP女性患者，在疾病过程中共进行了5次ctDNA检测。 开始治疗前进行一次ctDNA检测，发现了MYC和JAK2基因突变，根据这一结果开始了吉西他滨和顺铂治疗，观察到治疗后肿瘤体积减小，MYC、JAK2突变减少消失，但是出现了其他基因变异，APC, NF1, KIT, AR和STK11。 于是增加了帕唑帕尼治疗，由于顺铂毒性作用停止了顺铂治疗，有意思的是停用顺铂之后MYC基因突变又重新出现。这个病例很好地说明了ctDNA检测对肿瘤治疗过程中动态监测作用。 5、病例2，根据ctDNA检测结果进行相应免疫和靶向治疗CUP患者 病例2，是一名82岁老年男性腺癌患者，原发灶不明，有肝脏和淋巴结转移。ctDNA检测到KRAS G12D和MLH1 R389W突变，根据这一检测结果给予曲美替尼（MEK通路抑制剂作用于下游的KRAS）和纳武单抗（细胞周期检测点抑制剂，与MLH1活性有关）。可以发现患者在第8周时有部分应答和CA19-9肿瘤标志物下降。 |
|
|
