|
作者：麦子 转载请注明：解螺旋·临床医生科研成长平台 在神经退行性病变的研究中，帕金森病可算是紧随阿兹海默病之后的二把手，研究者们的热情却也丝毫不输。近期关于帕金森病有许多令人眼前一亮的研究发表，临床早期诊断、预后指标，到基础研究发现的新位点、新机制、新疗法，一应俱全~ GWAS的Meta分析找到17个新的风险位点 曾经大热的全基因组关联分析（GWAS）在欧洲血统的帕金森病（PD）中找到了至少24个风险位点。已确认的PD风险位点所解释的狭义遗传力较低（0.033），而常见变异所解释的遗传力则有0.227 （s.d.: 0.08），提示还有其他效应量较小的位点有待发现。 在发现期（discovery phase）研究者先用PDWBS队列的数据做了个GWAS，再将其结果跟另一个大型meta分析研究（PDGene）结果的前10000个变异做个meta，从中鉴定了35个 p < 1×106 的位点，其中15个p < 5×108。 接着将这35个位点在NeuroX Illumina芯片数据集中验证，得到29个位点。再将PDGene、PDWBS和NeuroX融合对这29个位点做个重复期（replication-phase）的meta分析，最终得到17个p < 5×108 的新位点。 红色标签为新发现的位点；黑色和灰色标签为既往鉴定的位点，前者p < 5×108，后者p > 5×108。 其中一些新发现的位点与溶酶体、自噬相关，或可成为功能研究及药物研发优先考虑的靶点。 原文：A meta-analysis of genome-wide association studies identifies 17 new Parkinson's disease risk loci. Nat Genet. 2017 Sep 11. 诱导多能干细胞移植疗法迈向临床 帕金森病的基本病理特征是多巴胺能神经元的缺失退变，故而就有了细胞移植的想法。诱导多能干细胞（iPS Cells）解决了胚胎干细胞的伦理问题，故而更有前景。可惜此前的研究中，人诱导多能干细胞源神经元在非人类灵长类动物模型中，几乎都未能经受长期考验。 一组京都大学的研究者从4个健康人和3个PD患者的样本建立了8个iPS细胞系，诱导多巴胺能神经元前体细胞，将它们移植于PD食蟹猕猴（Macaca fascicularis）模型中，结果源于PD和健康人的细胞相比于安慰剂，对猕猴的行为学都有改善，且两组细胞无差异。 继续观察了两年，未见形成肿瘤的迹象，并以MRI、PET来监测细胞在宿主脑中的生存、扩张、功能及免疫反应，都证实了细胞移植安全性和有效性。 这项研究为帕金森病的细胞移植疗法向临床转化奠定了重要的基础，接下来便计划展开临床实验了。 原文：Human iPS cell-derived dopaminergic neurons function in a primate Parkinson’s disease model. Nature. 2017 Aug 30;548(7669):592-596. 前方发现新机制和新靶点！早期抗氧化或许有用 前人已观察到，黑质多巴胺能神经元退行性改变是帕金森病的显著特征，且观察到与线粒体、溶酶体都大有关系，但这两个完全不一样的细胞器发生的改变又是怎样共同导致多巴胺能神经元死亡，最终使患者出现运动系统症状的呢？ 西北大学的研究者使用从原发性及家族性帕金森患者样本中分离的多巴胺能神经元细胞研究这个病理过程。他们发现了一条病理级联反应，从线粒体氧化应激，到氧化多巴胺堆积，最终导致葡萄糖脑苷脂酶（GCase）活性下降，溶酶体功能障碍，α-突触核蛋白堆积。而且这个级联反应只在人类中观察到，小鼠模型则没有。 知道了病理机制，那么治疗就容易想到了。氧化多巴胺堆积能抑制GCase活性，对另一个溶酶体酶α-i-2-sulf则没有明显影响。研究者们用抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）处理，则可阻断GCase活性下降的过程。 所以在早期对线粒体氧化进行干预，能阻断下游反应，挽救溶酶体。这至少给将来的研究指出三条明路，1）继续研究相关的抗氧化治疗；2）早期诊断；3）多把心思花在人类细胞上吧，小鼠模型可能帮不上忙了。 原文：Dopamine oxidation mediates mitochondrial and lysosomal dysfunction in Parkinson’s disease. Science. 2017 Sep 7. pii: eaam9080. 帕金森病早期诊断新指标 人们早就发现帕金森病有一个前驱期，这段时间可以超过10年。如果能确立早期诊断的方法，便能早点研发有效的神经保护疗法，这是帕金森病研究中的一个热点。 嗅觉减退是在各研究中都能找到的一个PD前驱症状。另有其他关于基因突变、快速动眼睡眠行为障碍（RBD）的研究中发现，影像学检测到的多巴胺转运蛋白（DAT）缺陷也在PD之前出现了。但基因突变和RBD并不便于广泛运用，于是研究者们想，把相对易行的DAT影像跟嗅觉减退结合，是否可以更有效地预测PD的发生？ 他们招募了嗅觉减退和正常的患者，在基线的第2、第4年分别进行PET成像检测DAT情况，并每年随访记录临床PD的发生。各有185名及95名进入分析。 从K-M曲线中可看出，在185位嗅觉减退患者中，有DAT缺陷（低于65%年龄预期的壳核结合率）的患者转化成临床PD的概率随时间而显著增长。在4年的随访期内，约2/3的高风险受试者（嗅觉减退+DAT异常）转化成了PD。 这提示嗅觉减退和DAT缺陷对PD有很高的预测效力，JAMA社论称，PD早期诊断的新标志物即将到来。 原文：Conversion to Parkinson Disease in the PARS Hyposmic and Dopamine Transporter–Deficit Prodromal Cohort. JAMA Neurol. 2017 Aug 1;74(8):933-940. 伴自主神经功能紊乱的帕金森病进展更快 早有研究发现，在多种突触病变中，自主神经功能紊乱（AutD）都与疾病进展与生存息息相关，疾病确认后，越早出现AutD症状，则生存期越短。但在帕金森病的报道中却没有这种联系，这点让人疑惑。 究其原因，PD与AutD相关的预后研究本身就少，且有未对AutD进行系统性评价、缺少病理确认的诊断、样本量小、随访周期短等缺点。如果能有更严谨的研究证明二者的联系跟其他突触变病中类似，则可能意味着对伴有AutD的PD患者需要改变治疗策略。 研究者做了个回顾性研究，选择了2006-2016年间捐献大脑、有明确病理诊断的100名PD患者的病历资料，分析从PD确诊到死亡及疾病进展关键节点的时间，以AutD出现时间中值划分为早发和晚发两组，绘制生存曲线。 早发AutD的确预示着更短的生存期，进展也更快。 这个研究由于样本量较之前的研究都更大，且有明确的病理诊断，故证据强度更高。其中还有许多病例是误诊为多系统萎缩的，也意味着以前的研究可能把这类患者都排除了。 不过，对AutD进行积极干预的作用仍不明确，这可能成为接下来的研究方向。 原文：Association of Autonomic Dysfunction With Disease Progression and Survival in Parkinson Disease. JAMA Neurol. 2017 Aug 1;74(8):970-976. |
|
|
