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治疗新思路:“便便先生”的肠道菌群研究

 解螺旋 2020-08-27

转载请注明:解螺旋·临床医生科研成长平台

过去几十年来,科学家已经通过研究证明肠道细菌可能会导致几十种疾病或癌症,比如胃肠消化系统疾病,肥胖症,甚至是抑郁症。与此同时,肠道微生物对于癌症治疗的影响作用研究也算是后起之秀。有研究表明,甚至新型的免疫疗法抑制剂 PD1疗法,也可能受肠道菌群影响。

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一些对肠道菌群疗法的支持者表示,这项研究可能会颠覆癌症治疗。但也有一些人担心,将肠道菌群疗法投入实际治疗还为时过早。哈佛大学公共卫生学院的流行病学家William Hanage称:“这个概念很有趣,但是只有真正的治疗效果才是掷地有声的。”

对小鼠和人类的初步研究发现,肠道细菌能够影响这些药物的反应。随后,科学家们开始尝试破译相关的机制,他们正在开展一些临床试验,以测试肠道菌群是否可以被操纵用来改善治疗效果。

Bertrand Routy是法国Gustave Roussy肿瘤医院附近的的一位博士生,他每天到医院收集正在接受治疗的癌症患者的粪便样本。那里的医生无情取笑他,还给他取外号“便便先生”。而事实上,Routy正与一些肿瘤学家一起研究这些样本,探求肠道菌群与癌症治疗的相互作用,以及如何利用这些作用改善治疗过程。

直到2015年,Routy的肠道细菌研究获得了显著成果,他们发现某些肠道细菌似乎可以提高人们对癌症的治疗效果,并一举成名。研究中心的医生马上都傻眼了,立刻开始争相分析患者的粪便样本,来预测哪位患者更可能对抗癌药物产生更大的反应。目前已就职于加拿大蒙特利尔大学健康中心的Routy对此评论道:“哈哈,现在知道肠道微生物临床研究的厉害了吧。”

其实,研究人员一直在探索肠道细菌和癌症之间的联系。上世纪90年代,科学家们在首次将幽门螺旋杆菌与胃癌联系起来。从那时起,我们就已经知道有些细菌与癌症的产生和发展紧密相连。有些细菌会激活炎症反应,破坏保护身体免受外来入侵的黏液层,从而创造一个利于肿瘤生长的环境。另外,它们还能通过使细胞抵抗抗癌药物来增强癌症细胞的生存能力。

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另一方面,肠道细菌也可以帮助对抗肿瘤。2013年,由法国Gustave Roussy的Laurence Zitvogel和免疫学家Romina Goldszmid和美国国家癌症研究所的Giorgio Trinchieri领导的一组研究表明,一些癌症治疗依赖于肠道微生物群激活免疫系统。

Zitvogel的研究小组发现,化疗药物环磷酰胺会破坏肠线的黏液层,使一些肠道细菌进入淋巴结和脾脏,在那里激活特定的免疫细胞。对于没有肠道微生物或抗生素的老鼠来说,这种药物在很大程度上失去了抗癌作用。

发现这一点后,Zitvogel决定探究肠道内的细菌是否会影响免疫检查点抑制剂的反应。这些药物通常是细胞表面分子(如CTLA4和PD1)的抗体,可以释放人体的免疫系统对抗肿瘤细胞,可用于治疗多种类型的癌症。但这种疗法只对20-40%的患者有效。

2015年,Zitvogel和她的研究小组发现,没有肠道菌群的小鼠对其中一种药物没有反应,而带有拟杆菌的小鼠的反应比没有拟杆菌的小鼠要好。

这个结果一经传出,就引起了广泛注意。芝加哥大学的癌症临床医生Thomas Gajewski报告说明,双歧杆菌属微生物增强了小鼠对癌症免疫治疗的疗效。这些肠道细菌通过提高某些免疫细胞对肿瘤的反应能力来对抗肿瘤。

Wargo在2014年的一次会议上看到了这个成果,立即开始收集在她机构内接受免疫治疗的皮肤癌患者的粪便样本。2017年,Wargo,Gajewski和Zitvogel联合发表了一篇论文,将人们对特定种类肠道细菌的积极免疫治疗反应联系起来。他们也利用了Routy从前收集的粪便样本分析得出,在没有相关感染的情况下服用抗生素的人往往对免疫疗法反应不佳。

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为了进一步探求肠道菌群和免疫治疗的关系,研究人员将人类的肠道细菌转移到患有类似癌症的小鼠的肠道中。与对照组进行比对后发现,获得有效肠道细菌的小鼠的肿瘤比较小。波士顿儿童医院的微生物学家Neeraj Surana评论说:“这无疑为微生物疗法明确应用开辟了可能性!”

研究人员也积极探索如何将此疗法投入现实。美国匹兹堡大学的免疫学家Hassane Zarour与默克公司合作,收集那些对免疫检查点抑制剂有积极应答的患者的粪便细菌,并将其转移到无应答者的肠道中,这一过程称为粪便微生物组移植。

Wargo计划进行类似的实验,并想要通过实验论证,能否通过粪便微生物移植重塑那些无应答者的肠道菌群,从而达到同样的疗效。

不仅限于癌症治疗,微生物移植也正在成为一些非癌症疾病的主流疗法。2018年2月,美国传染病协会建议医生们使用微生物移植来治疗对其它疗法没有应答的梭状芽胞杆菌引起的肠道感染。

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但微生物移植也有缺点,可能会增加患者感染致病微生物的风险,因此研究人员必须谨慎选择捐献者和筛选粪便材料,然后再将其转移给接受者。为避免此风险,Wargo正积极测试研究一种含有从应答病人的粪便中提纯出来的芽孢菌的药丸。

虽然目前尚不清楚微生物如何与免疫疗法相互作用,但我们基本赞同,通过调节激活免疫系统的容易程度,一些微生物可以通过调节身体对肿瘤的反应来提高机体对肿瘤的反应。不过这个机制仍然有许多谜团等待着我们去探索,比如:哪些细菌能调节免疫细胞等等……

Wargo诉诸于临床试验研究细菌代谢物,通过在对治疗有反应的人的粪便和血液中探索,记录实验参与者血液和肿瘤中免疫细胞的数量,她希望以此找到特定的代谢特征和规律。

不过,改变一个人体内微生物群的构成可能更容易出现其他健康问题。虽然在许多没有癌症的人群中,它们是安全有效的,但也发生过导致体重增加和肥胖的病例。因此有些科学家认为在人类身上测试粪便移植有很多未知风险,被试者可能会产生许多副作用。

Gajewski计划研究双歧杆菌菌株的影响,这些细菌存在于婴儿的肠道中,随着人们的成长,双歧杆菌的数量在减少。人类食用双歧杆菌已经有一千年历史了,对它进行研究至少应该是安全的。

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我们现在还不知道,单一的细菌是否能帮助患者对抗癌症,因此对每一种细菌的研究都将是有重要意义的。在开始临床试验之前,Wargo,Gajewski和Zitvogel尝试结合彼此的结果,并集中在一组有益的微生物上。

Wargo认为应该规范样本收集方法和分析方法,这样就能系统地扩大微生物研究的范围。自去年以来,她的小组分析了500多名患有皮肤癌的人的粪便,这些患者分别接受不同的治疗。

与此同时,Zitvogel领导的研究小组在巴黎总部,分析用两种联合免疫疗法治疗的患者,以找出肠道细菌对这种组合的反应。他们希望通过协作研究能解答肠道菌群最终能帮助鉴别哪些患者会对抗癌治疗做出反应。

另外,样本收集、数据分析和统计方法的不同也可能影响统计结果。研究人员分别研究法国和美国的癌症患者后发现,饮食结构的不同也会造成不同影响。因此,在2011年,巴黎法国国家农业研究所的Joël Doré提出了国际人体微生物学标准(IHMS),旨在提高微生物组研究中的数据准确性。

这些都是微生物研究的常见问题。很多研究结果都在数据上站不住脚,或者越来越冗余复杂。IHMS项目提出的这些标准可能会促进微生物研究的一致性,但是科学家们也许不愿意完全恪守这些标准。剑桥大学麻省理工学院的微生物学家和癌症生物学家的Susan Erdman认为,只有在不同环境中实验,研究人员才能有更多的创新发现,以标准局限微生物研究可能会适得其反。

肠道微生物从被忽视变成了超级流行的研究,未来,或许会有更多科学家将加入粪便样本收集,只有不辜负每一个样本的价值,才能解开这微生物之谜。

参考文献:

/articles/d41586-018-05208-8

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