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▎药明康德内容团队编辑 今日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）正式发表了RET激酶抑制剂selpercatinib（Retevmo）用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和髓样甲状腺癌（MTC）的临床试验结果。Selpercatinib是首款获批用于携带RET基因变异癌症患者的精准疗法。这也是支持该药物获批的重要试验。在RET突变或融合的甲状腺癌患者中，无论是否接受过既往治疗，绝大多患者在接受selpercatinib后肿瘤都有效缩小，无病生存期超过了一年。在RET融合非小细胞肺癌患者中，selpercatinib也带来了持久和较高的缓解率，并改善了患者的脑转移情况。
RET突变占髓样甲状腺癌的70%，RET基因融合占所有非小细胞肺癌的1%-2%，以及其他甲状腺癌的20%。现有治疗RET相关癌症的多激酶抑制剂vandetanib和cabozantinib的挑战之一是脱靶。“如果有一种只针对RET的特异性抑制剂，那就可以有效降低RET水平，并控制副作用。”NEJM研究主要作者之一，麻省总医院（MGH）癌症中心Lori J. Wirth博士表示。
截图来源：New England Journal of Medicine 在针对甲状腺癌的1/2期试验中，主要指标是客观缓解率，也就是肿瘤是否缩小。在55名此前接受过vandetanib或cabozantinib治疗的RET突变髓样甲状腺癌患者中，客观缓解率为69%，一年无进展生存率达到了82%。 在88名此前未接受vandetanib或cabozantinib治疗的RET突变髓样甲状腺癌患者中，效果更明显，客观缓解率为73%，一年无进展生存率为92%。 在19名接受过治疗的RET融合甲状腺癌患者中，客观缓解率为79%，一年无进展生存率为64%。
Selpercatinib最常见的3级或以上不良事件是高血压（21%），谷丙转氨酶（11%）和谷草转氨酶（9%）水平升高，低钠血症（8%）和腹泻（6%），且上述不良反应都可控的。Wirth博士表示，“我们看到selpercatinib能带来较高的缓解率，反应持久，而且药物耐受性较好。”目前，研究团队已经启动国际3期试验，进一步比较selpercatinib与vandetanib或cabozantinib作为RET突变甲状腺髓样癌的一线治疗效果。
截图来源：New England Journal of Medicine 针对非小细胞肺癌的1/2期试验共纳入了144例RET融合的晚期患者，包括39名既往未经治疗的患者，以及105名至少接受过铂类化疗的患者，这些患者近半数已经接受过3种治疗，包括免疫疗法。在未经治疗的患者中，85%达到部分缓解，10%疾病稳定。治疗6个月时，90%的患者仍然对疗法有持续响应。在既往接受过治疗的患者中，2%完全缓解，62%部分缓解，29%疾病稳定。中位持续缓解时间为17.5个月，在中位随访时间12个月时，有63%的患者仍然处于缓解状态。中位无进展生存期（PFS）为16.5个月。试验开始时，11名受试者已经出现可测量的脑转移灶。经过治疗，10名（91%）患者有颅内缓解，其中3名完全缓解。颅内缓解的中位持续时间为10.1个月。最常见的3级或以上不良事件为高血压（14%），谷丙转氨酶（13%）和谷草转氨酶升高（10%），低钠血症（6%）和淋巴细胞减少（6%）。研究作者，MD安德森癌症中心Vivek Subbiah博士表示，“精准肿瘤学改变了多种激酶驱动的肿瘤的治疗格局，肺癌是先行获益的领域。从1期试验到FDA获批只用了不到3年的事实表明，患者此前缺乏有效的选择，从专门针对RET融合阳性的疗法中获益匪浅。”
针对这两项试验结果，NEJM同期刊发的社论文章指出，继NTRK融合、肿瘤突变负担、错配修复缺陷以及非小细胞肺癌中的ALK 、BRAF、EGFR、MET和ROS1突变之后，RET变异成为了又一个值得采纳分子筛查策略的基因组改变。后续研究可能要关注在疾病更早期采用这类药物治疗，或联合治疗策略，并继续从分子层面拓展对癌症的了解。参考资料（可上下滑动查看） [1] Lori J. Wirth, et al., (2020). Efficacy of Selpercatinib in RET-Altered Thyroid Cancers. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa2005651 [2] Alexander Drilon, et al., (2020). Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa2005653 [3] Razelle Kurzrock, et al., (2020). Selpercatinib Aimed at RET-Altered Cancers. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMe2024831 [4] Strong, durable responses to selpercatinib in RET-driven medullary thyroid cancer. Retrieved August 27, 2020, from https://www./pub_releases/2020-08/mgh-sd082420.php [5] Lung cancer trial of RET inhibitor selpercatinib achieves durable responses in majority of patients with RET gene fusions. Retrieved August 27, 2020, from https://www./pub_releases/2020-08/uotm-lct082620.php 注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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