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小普讲生物 SARS-CoV-2这个我们几个月前“闻风丧胆”的病毒，如今已经与我们共存了八个多月之久了。疫苗尚未投入大规模使用，中国最激烈的战争也仿佛在几个月之前结束了。我们真的能和它“和平共处”吗？病毒进入机体后，体内究竟发生了什么变化？那些严重感染甚至死亡的病例真的只是单纯因为病毒感染本身导致的吗？为何存在患者康复后复阳奇怪的现象呢？ 相信大家都已经在各大平台接收到关于新冠的各种讯息了，今天小编主要着重从生物医学的角度向大家重点科普一下以上问题，正如钟南山院士所说，疫情从未停止，从北京、东北、新疆零星发起的病例都可以看出，我们还不能放松警惕，更要主动关注，科学了解，不盲目跟风，那么就跟随小编的步伐一起来一探究竟吧！ 全世界病例数量与日俱增的情况下，似乎民众都“见怪不怪”了，那么是否因为其致死率低感觉不会引起大规模严重影响呢？首先我们要知道与病毒“和平共处”的条件：在大规模人群中形成抗体，即“群体免疫”——什么是群体免疫？群体免疫是一种传染病发生时间接的保护，一个群体中的大多数个体通过感染或疫苗接种对病原体免疫, 从而为非免疫的个体提供免于被传染的保护。感染链更有可能被打断，从而阻止或减缓疾病的传播。 但目前在疫苗未投入大规模生产使用的情况下，单靠自然感染，全世界所感染的人数是远远不够的。疫苗研制“军备赛”中，中国走在世界最前列。（中国冲鸭，等到疫苗投入使用的那一天，便是我们向病毒真正“宣战”之时！）而在这之前，我们都还得靠身体本身去抵御对抗病毒，那么感染了病毒的身体究竟会发生什么变化呢？ 病毒感染机体后引发的战争其实主要是病毒复制与免疫防御之间的抗衡，形象来说人体像是一个巨大的城池，城池内随时发生着“免疫军团”与“不速之客”的战斗。SARS-CoV-2突破免疫防线侵入机体后作为体内无记录的“新敌人”，完成潜伏→伪装→侵入靶细胞→复制的一系列轮回步骤以扩大其力量。 而与之抗衡的免疫系统在这场对抗中也是分阶段作战：巨噬细胞首先抓取吞噬病毒，但数量过少不足以应对敌人强大的复制能力→树突状细胞获取病毒相关信息携带至中心兵团→辅助T细胞接到讯息后兵分两路，激活细胞毒性T细胞的同时将讯息递呈给B细胞→B细胞不直接参与作战而是产生抗体对病毒进行精准打击→抗体发挥各种作用（巨噬细胞吞噬、中和毒性等）→形成免疫记忆。 而核心武器抗体的产生是需要时间的，当下大多数新冠肺炎临床治疗手段发挥的作用，就是拖延时间——争取在机体产生抗体之前，补给身体，减缓病毒复制。所以说这是一场时间战也不为过。毕竟真正打败病毒最终还是要靠免疫系统自身。 那么在这场大战之余，免疫系统还会发生其他变化吗？其实很多COVID-19患者中发生尤其是危重症甚至死亡病例，都并不是由于单纯感染所致，而是体内免疫系统发生了过激反应，也就是——细胞因子风暴。
 COVID-19中细胞因子风暴发生的可能机制 在这里向大家科普一下细胞因子风暴的概念——细胞因子风暴，学名为细胞因子释放综合征(Cytokine release syndrome，CRS)，是一种全身性炎症反应，由于感染可引发免疫细胞的过度激活，释放大量促炎症的细胞因子，引起严重的炎症反应。其类似于一种正反馈过程，大量促炎症因子的释放，会导致血管通透性下降，局部炎症并逐渐影响到全身，引发广泛的急性肺炎、急性呼吸窘迫综合征、多器官衰竭等相关症状。 而对于细胞因子风暴的治疗，主要通过免疫调节剂去恢复正常免疫功能与免疫过激之间的平衡，经典的如糖皮质激素可有效抑制免疫应答。但糖皮质激素的使用要把握用量，因为将发挥主要抗病毒作用的免疫系统抑制后，病毒复制又会大规模肆虐。形象地来讲，我们可以将病毒复制与免疫防御二者的互作看成一个“跷跷板”，哪一侧失去平衡都会导致严重的后果。 另一个问题，那么为什么有的患者康复后会重新感染而复阳呢？他们体内不是已经存在专门针对病毒的天然抗体了吗？是抗体失效了吗？ 这里就要提到抗体依赖的增强作用（antibody-dependent enhancement），即ADE效应，体内存在的抗体不仅不发挥抵御病毒的正向功能，反而“助纣为虐”。该现象首次发现于登革病毒感染过程中。顾名思义是与抗体有关的相关症状增强现象。我们首先要知道的是一种病毒并不止简单的一个类型，而是可能具有多种血清型，初次感染病毒的患者，当他再次感染同种病毒的另一血清型时，症状反而会加重。第一次感染病毒并不能起到完全预防的作用是导致部分患者复阳的主要原因。 展开来讲讲ADE，初次感染之后产生的抗体（IgG）不能中和第二次异种血清型的病毒，反而能够介导病毒通过抗体的Fc更容易感染单核细胞，使得产生的子代病毒更多。大家看到这里可能会比较难懂，小编特意整理了“趣味简易版本”供大家理解。抗体最大的特点就是精准打击一招制敌，可以看做是“生物导弹”。而当结合了非同种血清型的病毒后，抗体则成为了敌方的俘虏，其原本精准打击的特点被敌人利用，不起中和病毒的正向作用，反而将敌人带到易感的免疫细胞前，此时增强了病毒入侵免疫细胞的能力，从而发生病毒大量复制。  ADE加重SARS-CoV-2感染的可能途径 最新的研究丰富了ADE在COVID-19中的机制探索，不仅限于二次感染异种血清型病毒了。 具体来说，体内初次感染后会存留一定量的抗体。 当二次感染同种血清型病毒时，若患者个体体内抗体滴度高，则正常对病毒进行中和消灭；若患者个体体内抗体滴度低时，则仍会发生与靶细胞受体ACE2的结合、内化以及ADE效应。 当二次感染异种血清型病毒时，不管抗体滴度高低都会发生ADE：抗体滴度低时，存留抗体以低亲和力与病毒结合，不能阻止与靶细胞受体ACE2结合仍发生ADE；抗体滴度高时，Abs覆盖的SARS-CoV-2可能与B细胞或其他抗原呈递细胞（APCs）表面的Fcγ受体II（FcγRII）连接，这种受体介导SARS-CoV-2侵入免疫细胞，进一步将病毒感染传播到其他器官并发生ADE。 小编特将以上内容整理为图表形式向大家展示：
最后回顾一下今天的文章，主要向大家解释了两点内容：COVID-19重症患者的发病机制之一——细胞因子风暴；患者复阳的原因之一——ADE效应。 病毒是狡猾的，不管是在与免疫系统的抗衡中还是自身突变，但好在只要是与免疫系统相关的现象我们还都可以通过当前丰富的免疫调控策略去应对。在科普的同时，小编还想让大家知道：上述生物医学的基础知识也都是当下新冠患者疗法以及疫苗研发的基础。只有基于基础科学原理，才能更好地开发出应对措施，希望下一次，人类遇到这种突如其来的自然灾难时，可以用科学的强大武器更加沉着地应对！ 主要参考文献： 【1】Chi Zhang,Zhao Wu,Jia-Wen Li,Hong Zhao,Gui-Qiang Wang. The cytokine release syndrome (CRS) of severe COVID-19 and Interleukin-6 receptor (IL-6R) antagonist Tocilizumab may be the key to reduce the mortality[J]. International Journal of Antimicrobial Agents,2020. 【2】Henning Ulrich, Micheli M. Pillat, Attila Tárnok. Dengue Fever, COVID ‐19 ( SARS‐CoV ‐2), and Antibody‐Dependent Enhancement ( ADE ): A Perspective. 2020, 97(7):662-667. 【3】Liu L, Wei Q, Lin Q, Fang J, Wang H, Kwok H, Tang H, Nishiura K, Peng J, Tan Z, et al. Anti-spike IgG causes severe acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS-CoV infection. JCI Insight. 2019;4(4):e123158. https:// doi.org/10.1172/jci.insight.123158. |
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