Alport 综合征 | 早期诊断和治疗

Alport 综合征是由于胶原 IV 基因 COL4A3、COL4A4 和 COL4A5 突变导致的肾小球、耳蜗和眼基底膜的遗传和表型异质性疾病，可通过 X 连锁、常染色体隐性遗传或常染色体显性遗传。Alport 综合征患者终生罹患肾衰竭、感音神经性耳聋和眼部异常的风险很高。对 Alport 综合征相关的肾脏疾病进行早期干预可以有效延缓肾脏疾病进展，因此，早期诊断变得至关重要。但由于疾病的基因型和表型复杂性，早诊断和早治疗十分困难。为此，来自明尼苏达大学医学院的 Clifford E. Kashtan 提出了一种促进早期诊断并实现最佳临床结局的方法，发表于 American Journal of Kidney Disease 杂志。

Alport 综合征的早期诊断

尿液分析是筛查 Alport 综合征的极为有效的方法。所有患有 X 连锁 Alport 综合征的男性，以及所有患有常染色体隐性遗传 Alport 综合征的男性和女性，都有持续的轻微血尿；在 X 连锁 Alport 综合征杂合子的女性中，轻微血尿的可能性为 95%；一些在 COL4A3 或 COL4A4 中具有杂合子变异的个体可以是无症状的。这些个体患慢性肾脏病（CKD）的风险尚不确定，但可能比其他轻微血尿患者低。因此，每当诊断出 Alport 综合征时，都应筛查高危家庭成员的尿液。

需要注意的是，没有血尿或 CKD 家族史并不能排除 Alport 综合征。患有 X 连锁 Alport 综合征的儿童中约有 12% 具有从头变异；在常染色体隐性 Alport 综合征患者中，肾脏疾病的家族病史常为阴性。此外，患者可能没有意识到亲属患有血尿或 CKD，或者误认为 CKD 是由于衰老或其他疾病（例如糖尿病）所致。肾外表现，如感觉神经性耳聋和眼部异常，受年龄、基因型、性别影响，因此，没有肾外症状并不能排除 Alport 综合征。

在持续性肾小球性血尿患者的评估中，肾组织活检和基因检测的作用是什么？Clifford 认为，早期诊断 Alport 综合征相关的潜在益处非常大，但必须权衡此获益的价值和肾脏活检的风险以及基因检测的成本。在某些情况下，例如，对于患有 CKD 或肾功能衰竭的患者，诊断获益并不在于接受活检或基因检测的患者，而主要是对该患者的孩子或亲戚。Clifford 提出了对于这些患者通过基因检测和/或肾脏活检进行早期诊断的流程图。

持续性肾小球性血尿患者何时考虑基因检测？临床表现：感音神经性耳聋，前圆锥形晶状体和/或特征性视网膜病；家族史：血尿；CKD 或肾功能衰竭；与 CKD 相关的耳聋；肾脏活检的病理结果：阴性或非特异性常规免疫荧光；肾小球基底膜薄；特征性肾小球基底膜增厚、分层等；其他如激素抵抗性 FSGS 等。如果患者符合上述任何一条，就需要进行基因检测明确诊断。

尽管基因检测的可及性不断提高，但是肾脏活检在持续性肾小球性血尿患者的诊断评估中仍然很重要。肾活检标本的评估应包括电镜、光镜和常规免疫荧光。当常规免疫荧光显示阴性或非特异性免疫反应物沉积时，胶原 IV 免疫染色可提供诊断和预后信息。用胶原蛋白 IV 免疫染色进行皮肤活检可能是肾脏活检的一种替代方法，用于诊断 X 连锁 Alport 综合征，但不能排除 IgA 肾病或常染色体遗传的 Alport 综合征。

Alport 综合征肾脏疾病的治疗

Alport 肾病是一个逐渐进展的过程，依次是孤立性血尿、中度蛋白尿、严重蛋白尿和 GFR 下降。肾脏疾病进展因患者而异，并且主要受性别和 COL4A 基因型的影响。目前治疗的目标在于延缓肾功能减退。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）治疗可有效控制肾病进展，目前推荐在 GFR 下降之前开始治疗可达到最佳效果。

开始 ACEi 治疗的时机取决于患者基因类型和蛋白尿严重程度：COL4A5 变异男性患者和常染色体隐性 Alport 综合征男性和女性患者出现中度白蛋白尿时需要开始 ACEi 治疗；而当患者基因类型为肾病进展缓慢型时，是否在出现中度白蛋白尿时开始治疗就必须权衡利弊。根据最近的共识声明，应对所有出现严重蛋白尿的患者开始治疗，并使用患者可耐受的最大推荐剂量。至于在出现严重蛋白尿之前开始 ACEi 是否能实现更佳临床结局，还需要等待临床试验的结果。

新疗法的研发仍在继续，两项进行中的随机对照试验分别检测甲基巴多索龙（NCT03019185）和抗微小 RNA21 药物 SAR339375（NCT02855268）有效性和安全性。作为临床医生，我们要有全局视角，需要意识到：尽管目前有研究新治疗方法的需要，但肾脏移植在治疗 Alport 综合征导致的肾衰已获得很大的成功，因此需要综合考虑风险和获益，而以患者为中心的结局评估应被纳入试验设计。

参考文献

Alport Syndrome: Achieving Early Diagnosis and Treatment. AJKD，2020.

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