注射剂仿制药一致性评价研讨班——第一天答疑内容

第一轮问答：

化学仿制药注射剂一致性评价技术要求——王亚敏老师：

1.主要涉及参比制剂，对比研究选择的批次的问题。已经上市的化学仿制药注射剂如果做一致性评价的时候跟参比制剂进行质量对比研究，对比一批是否可以？如果不可以至少几批？这个要求是否可以延伸到新申报的化学仿制药注射剂？这个就包括我们的新3新4的化学仿制药注射剂的质量对比。

这个问题我想倒着回答，这个原则，包括仿制药注射剂的技术要求，我在讲课的时候已经谈到了，不但是适用于一致性评价的注射剂，同样也适用于我们的新申报新3新4的化学仿制药注射剂。那么它在做质量对比研究的时候，对参比制剂的质量的对比的要求以及参比制剂批次的要求都是一样的，那么具体选择几批咱们技术要求里边其实谈到的应该是个最低要求。比如说我们在做普通注射剂质量对比的时候，我们建议选择的是多批，也就是至少2批。那么对于特殊注射剂呢，我们选择的是至少3批。那么到底选择几批合适，其实这个问题我觉得研究者或者咱们这个专家更有发言权，因为你要结合这个制剂的特性，结合它的剂型以及你要进行开展的质量对比项目，以及你可能要达到的研究的目的去选择。比如说我们在工作中碰到一个特殊注射剂，这个特殊注射剂呢，它是在向我们申请注射剂一致性评价，同时向FDA申报了，那么这是因为是个特殊注射剂，它在对其中一个关键项目做对比的时候，因为它要确定这个关键项目最后拟定的限度到底多宽合适。我们了解的情况，这个企业呀，它其实选择了大概20批以上的参比制剂来进行比较，才最终确定了一个就是这个项目的一个参比制剂在一个什么样的范围内，那么像我们有一些特殊注射剂。比如说像这个微球，那么你要在做体外释放度确定的时候，我想可能仅仅三批也是不够的，所以到底做几批呢，可能还是研究者根据这个制剂的特性，根据这个剂型，你这个研究的需要来确定。是我想回答的第一个问题。

2.第二个问题啊，我觉得也比较具有代表性，这个问题呢，是说仿制药的储藏条件和原研的储藏条件不同，比如说这个仿制药是阴凉保存而原研呢，可以在室温25℃以下保存。这个问题，可能咱们在国内的这个注射剂。目前可能还是比较多的会碰到这个情况。他问呢，这个产品呢，如何开展一致性评价？是分别在各自的储存条件下进行质量对比研究吗？

我觉得不是这个代表问的，肯定不能说一致性评价我还是在我的阴凉处放，那个然后参比在二十五度以下放。那么对于这个产品来说可能就是要按照我们技术要求里边谈到的稳定性和我们一致性评价的药品的质量要跟参比制剂一致。这个质量一致不只是说我做下来的质量标准对比完的这个ph啊，杂质啊，含量一致，包括你的这个长期放置的稳定性，包括你配伍以后在配伍溶液中的稳定性都要做到跟参比制剂一致，这才叫质量一致。那么对于这个产品来说，我想呢，建议申请人呢，可能要做比较多的工作，你要回头去看一下，当时你选择的这个原料药是不是因为原料药的结晶工艺的问题。或者因为是原料药的其他什么问题导致的原料药本身可能也许就会使你的制剂最后它的稳定性就会比原研的稳定性差。同时呢，也要注意结合这个参比制剂的这个辅料的种类和它的这个可能你能够检索到的或看到的这些相关的这些工艺的信息，去好好的做一下这个处方工艺的研究，最终的目的呢，是要保证一致性评价跟这个参比的质量一致，而且这个稳定性也要一致，储藏条件也要一致。

3.那么我想回答的这个第三个问题啊，我想那个虽然问题简单，但是呢，我在思考了一下，我觉得这个问题呢，也是有代表性。她说，这个粉针剂那个注射剂一致性评价的工艺验证的批量是商业化批量的1/10，就是他拟定的将来商业化的1/10阿，但是他认为呢，粉针分装的时候啊，不存在批量放大的质量不合格的风险，这个代表认为这个粉针的分装放大风险比较小，所以他说呢，一致性评价能批准之后，商业化做的这个生产的时候，这个批量就是做工艺验证的批量，是不是就直接可以放到这个申报这个一致性评价时候的十倍？

我想这个里边哈。有几个问题，第一个问题啊，就是我们，我在讲课里边其实也谈到了，我们一致性评价也好，新3新4的仿制药也好，我们最后确定这个生产工艺信息表里边的这个批量或者批量范围都是基于申报资料提供的生产工艺验证、无菌灭菌工艺验证的这些数据来确定的，咱们就拿这个无菌分装的这个产品来说，那么如果你在提交申报资料的时候，并没有清晰的或者很确切的告诉审评员说这个。你这个现在的批量放大十倍以后，生产的时间是不是有延长？延长了多长时间？那么这些生产的时间应该是在无菌分装，是在无菌条件下进行的，如果这些时间在做无菌验证的时候都没有去得到验证，包括在做这个培养基模拟灌装的时候都没有得到验证的话，那么我想这个审评员在核定最后这个产品生产工艺信息表的时候，是不会随意同意你把这个商业化的批量随便放大十倍的，除此之外，我们刚才考虑的这是一个最简单的情况，就说这个无菌分装只是一种原料药，那么如果这个无菌分装涉及到两种，或者说原料药加碳酸钠这种混粉等等的情况，那么这个批量放大的时候，除了刚才说的这个无菌的风险之外，我们可能呢，还要考虑这个无菌分装过程中的这个物料之间的分层或者这个均匀度有什么改变。所以呢，这个放大可能都不是一个简单的事情，都要通过研究确认验证，确定之后才能去做这件事情。我大概就回答这三个问题。

特殊注射剂技术要求——王玉珠老师：

好的，各位代表我下面回答几个问题，我先把收上来的代表的问题重复一下，然后再来解答！

1.问题是这样说的哈，就说特殊注射剂无单独技术要求参考的该如何进行研发？

2.还有一个相同的同类的问题说，对于某些特殊注射剂，FDA已有生物等效指南，CDE对于这些指南的观点是怎么样的？是不是评审的依据？如果不能满足FDA的指南要求，是否无法通过一致性评价？

3.还有一个问题，后面还有几个问题，我给大家揉一下吧，就是复杂注射剂或者那曲肝素钙或者几种肝素钠，还有提到了几种微球啊、油溶液等等，几个代表提到了这几个不同的特殊注射剂提到说，去年我们一致性评价的培训会说出一些个药的指南，但目前呢仍然没有出台，就问这些情况，目前呢，如果想进行研发，后续该怎么参考或怎么去启动这件事儿，那么这几个问题呢，我先做第一次的回答阿。

先说一下参考的顺序吧！在今天我讲解的幻灯里边有其中的一页，是专门有一个指导原则那一页。那一页里呢我列了几条，第一条呢，我今天讲的时候实际上给大家有一个重点。就说传递了给大家一个思想。关于特殊注射剂仿制药研发的时候，一个总体的思想。一个非常重要的思想。那么就说最重要的回答这个问题呢，参考呢确实是可以有个先后的顺序，这个顺序呢，还是建议大家先参考，如果我们国家已经有发布的具体产品的指导原则的时候，也就是说，具体产品指导原则，也就是指咱们平时所说的个药的指南，我们FDA的个药指南，或者咱们国内发布的这个，我们叫个药指南，那么参考这些个药指南的时候，大家要去最好去很详细的去看，尤其是药学方面是不是很一致很匹配，然后再去参考。那么我们今天我的片子里头，实际上给大家在第二指导原则那张片子里第二段儿show出了两个指导原则，一个是注射用紫杉醇白蛋白结合型的指导原则，还有一个是盐酸多柔比星脂质体注射液仿制药的这样两个指导原则，这两个具体产品或者叫个药指南吧，我们在去年年底到今年年初前几个月药审中心呢，已经挂网完成了征求意见的过程，征求意见之后呢，我们也完成了中心内部多个专业的讨论再讨论的这样的一个过程，目前呢，已经在前期，在上周我们中心已经完成了程序，最后我们都报到了局里头。现在处于待国家局发布的过程中。关于这两个产品的研究呢，大家可以继续关注一下这两个指导原则，那么，其他的那些没有发布的那些具体指导原则呢，今天我在片子里头提到一句话，就是在那张片子的第一句话，就是希望大家一定要有一个理念，对于特殊的这个研发。具体的制剂，具体的特性要进行具体的分析。怎么解释呢，利用这个机会再给大家进一步解释一下，展开一下。具体的制剂呢，比如说你的产品是一个脂质体，还是一个微球，还是一个混悬型注射剂，还是一个油溶液都不一样，考虑的不一样。那么具体的特性呢，比如说你是一个影响释放的一个特殊制剂。还是说你是影响体内的分布和消除这样的一个制剂，或者说你是在一个某一个时间段内要控制他的释放的这样一个制剂，那具体的特性考虑都会不一样。那么基于这些具体的制剂，是脂质体、微球，基于它不同的特性，是影响释放还是影响分布消除，然后进行具体的分析。那么刚才我也提了一句，大家在拿到个药的指南的时候，要先看一下药学的这一部分，是不是很匹配咱们自己的这个产品？比如说我们目前发布的这个，即将发布的这个盐酸多柔比星脂质体注射液。这个脂质体呢，他是用硫酸梯度的这样的一个制备的方法，那么，是不是跟自己的产品匹配，这个希望大家能够这个先去对一下，然后如果说是匹配的话，然后再按照这个去往下做。因为我们这个不同的制备的方法，对这个我们前面交代了哈，处方工艺对这个脂质体对这种特殊注射剂影响非常大，它在体内的行为的PK行为ADME，以及后面的最终临床安全影响都非常大，还有脂质体这个比如说对于我们出的这个指导原则吧，它是一个PEG形式，就是聚乙二醇，是这个脂质体的一种组分，那么这个聚乙二醇呢，它可以调节多柔比星这个活性物质从脂质体中的释放，调解脂质体自身的清除和体循环中的半衰期。那么这个脂质体，还有它表面电荷可以维持脂质体的稳定性。可以影响脂质体的组织、细胞摄取清除，从而影响这个药物分子活性药物分子体内的ADME的过程，还有呢，脂质体表面与血浆蛋白的交互作用能够影响活性物质从脂质体中释放以及体内药理活性。种种吧，就是说，我想强调给大家的是一定要去仔细看一下这个脂质体的这个指导原则，或者这个特殊制剂指导原则是不是适用于大家自己的产品，那么这是第一个顺序。

就是当我们国家有发布的具体产品的指导原则的时候，先参考这部分的指导原则，那么如果说没有具体指导原则发布的情况下，第二个梯队的，建议大家参考这个我们已经发布的化学药品注射剂，特殊注射剂。仿制药质量和疗效一致性评价技术要求这样的一个共性的，这样的一个指导原则，这个指导原则是5月14号在国家局启动注射剂一致性评价这项工作的同时，药审中心挂网公布的，当然呢，其中相关的药学的研究呢，建议参考5月14号同一天发布的另外的一个药学研究的指导原则。那么就是第二种类型。

如果说其他的一种情况呢，还有就是在我今天的那个片子里头，指导原则那张片子里最下面的那一段就也提到了，在其他的一种情形下，国外其他监管机构发布的不管是具体产品的指导原则呢，还是说共性的指导原则呢，大家都可以作为一种参考，尤其是其中的一些科学性的思想可以作为一种参考和借鉴。以及大家在进行这个研发的一个总体的考虑。我的第一轮的回答先这些。

灭菌/无菌工艺验证指导原则——石靖老师：

大家好，这是我这里的问题呢，可能相对来说比较集中一些，大家问的问题可能都集中在比较集中的几个方面。我首先要跟大家说一下，就是我们这个指导原则，我前面也反复提了，其实还是在起草的过程当中的。所以我现在介绍的这些概念和要求呢，也许在我们和专家讨论或者是和那个业界的征求意见之后呢，还会有一些修改，所以今天呢，我想我可能根据我起草这个指导原则的过程，我自己的一些理解，还有我们指导原则的其他的一些初稿的内容来回答这些问题。具体来说，如果是大家想了解呢，还是大家关注我们后续的修订的内容。具体呢，我们也会把，我也会把今天我收集到这些问题的带到我们后面的专家会里面去讨论，然后如果可能的话，我们对这些问题进行的更详细的要求，或者纳入到这个原则相应的内容当中去。

1.     我这里呢，就是有一个非常集中的问题，就是关于这个湿热灭菌工艺，F0值计算的这个方式。就是问到说，对于这个灭菌工艺是计算保温时间的灭菌工艺？还是要计算升温降温阶段的这个累计的F0值这样一个问题，这个问题可能有三到四个申请人吧，都问了这个问题。

那么这样的啊，我理解。我个人的就是对这个问题简单做一下解答，因为根据我们现在的指导原则，包括我们之前的7号文，实际上对于F0值具体计算方式是没有明确的要求的。只是说F0值要大于12，至于怎么计算呢却没有明确的写。我们申报的过程当中呢，应该更多的还是采用这个灭菌时间加灭菌温度的这个方式，也就是说是计算这个保温时间的这个F0值这种方式呢会更多一点，但是呢，也有少量的这些申请人，尤其是对一些大容量的注射剂可能就是说这个升温的过程和降温的过程，对它的这个累计的这个跟受热还是有一定的影响，所以他会采取这个F0直接用F0值来表征这个灭菌工艺程序的这种方式呢，这种方式是比较少的。其实我个人呢，我是倾向于用前面一种方式，因为前面一种方式呢，更加的直观，在工艺当中呢，也更加的容易控制，可能出现一些可能就是工艺偏移的这个可能性呢也会比较小。所以我个人是推荐你用前面的一种方式，但是当然啦，也考虑到就是有一些特殊品种的特殊情况，所以这里呢也推荐给大家，就是，其实在我们提到的2019年版的这个EMA的这个指导原则里面，其实里面明确的推荐了就是说，我应该是在110℃以上开始累计我的F0值。这个呢，其实相对来说呢，我们也是有科学依据的，另外呢，就说其实低于110℃的这个温度呢，他对整个F0值的贡献呢会非常的小。所以去累计这部分的温度呢，其实可能也没有太大的意义。那么这个呢，可能可以供大家作为一个参考吧，实际操作当中。后续呢，我们也会就是把这个问题带到我们的专家会上去讨论，因为我们也考虑就是把F0值累计的这个方式，把它归纳指导原则当中呢，这样的话我们在研究还有审评当中也更具有一个实操性，所以这部分呢我们也会有个讨论，目前呢，就是还是个简单的建议，请大家参考。

2.     然后第二个问题呢，是关于这个湿热灭菌的这个决策树的问题，因为有好几个问题也是都提到，比如说F0值＞12，还有F0值＞8，甚至F0值＜8的工艺。有可能通过各种各样的控制方式，我也可以，就是达到所谓的就是物理确认和生物学确认都达到F0值，都达到10^-6这样一个水平，那么我是不是可以选择相对低一些的这个无菌保障的方法？这个呢可能也是有两三个申请人问。

答：这个呢，我个人的理解是这样啊，既然我们有这个决策树，那么我们的研究呢，首先是应该依据这个决策树来进行，因为我们决策树呢，在制定的时候其实已经考虑到了这个无菌保障的风险，我在就是讲的时候已经提到了F0值＞12的这个过度杀灭法是已经把这个，这是最坏的这个可能预计到了，所以这个时候呢，我们对于微生物的一些负荷啊，包括污染啊，包括包材一些问题，可能我们都已经把他考虑进去了。所以在这个情况下呢，其实我们的工艺控制的难度和复杂性是最小的。那么我随着我这个层级的降低，比如说我降到F0值＞8这个条件，那么我需要考虑和控制的因素就更多。那么从我们这个无菌保障体系和我们这个筛选的角度上来看呢，就是我们肯定倾向于风险因素越少的工艺我们愿意选择。所以在这个时候呢，如果是可能，那么我建议还是首选，这个F0值＞12，是我们可以通过验证证明我们这些工艺都是合适的，但是在可能的情况下，还是应该首选这个过度杀灭法。然后其次选择F0值＞8的这个工艺。那么对于F0值＜8的工艺呢，我们就不建议采用这个，如果是他真的是适应不了，就是没有办法采用这个F0值＞8的湿热灭菌工艺呢，我们就是不太建议你再采用湿热灭菌的这个工艺了你可以再进行一些处方工艺的一些筛选，或者是容器的筛选，在尽量的跟参比制剂进行对比研究，那么如果确实是不能采用F0值＞8这个工艺，那么建议大家还是选择这个无菌生产工艺来生产。

3.     还有一个这个问题呢，就是关于小容量注射剂的热穿透的这个问题，因为也是有几个问题都普遍提到了这个就是小容量注射剂，包括10ml的、3ml的、5ml的，是否是必须要做这个热穿透这个问题。

这个问题呢，其实可能也是我们相对来说困惑的一个问题。但是呢那在我们的热穿透的标准实验当中呢，我们其实是规定了就是说，我们的探头是不能接近容器的。所以这个时候呢，其实他探头的这个温度分布的状况实际上是没有办法来体现我们产品内部的情况的，但是对于小容量注射剂，大家可能普遍认为它的这个热传导的效率比较好，然后所以呢，就是说，它可能很快的可以达到溶液中心的这个温度的平衡。所以这个时候呢，可能热分布数据一定程度上能代表这个就是热穿透的这个数据吧，但是我个人的建议呢，是我建议大家还是要根据产品的这个形状啊、容器呀、材质啊，还有我们这个溶液的性质来综合的评估。尽可能呢，还是要进行这部分的实验，一般情况下呢，就是可能存在最大的困难，是我的探头能不能放到这个瓶子里的问题。那么这个呢，如果经过评估，我们在指导原则里面也提到了，就是如果你经过综合评估，那么就是，如果是探头是没有办法放到瓶子里面的，我经过一些实验的证实，也可以把探头放在外面，这个时候呢，是不是能用这个热分布的数据来代替热穿透的数据，那么，还是可能我们要根据产品的具体的情况来进行一个评估和论证。这个问题呢，也是我们也会后续放到专家会上去统一讨论，如果能够明确的话，我们尽量在指导原则当中明确，如果不能明确的话，请大家还是尽量的按照我们指导原则的要求就是说进行这部分的实验。我这边大概是这三个问题，先回答。

化学仿制药注射剂一致性评价启动检查检验的基本考虑——许丹老师：

那我这边呢，也收到了几个关于核查检验相关的问题，主要呢，是核查检验的启动的规则以及流程方面的问题。那我也试着跟大家解答一下，对于解答不了的那个问题呢，我也会带回去，然后经过研究讨论以后用通过可能其他的方式，然后来回馈给各位。

1.     第一个问题呢，主要是注射剂一致性评价现场核查，对于关联化学原料药的延伸检查的启动规则。

那么刚才呢，在我讲的过程中，我也提到了对于注射剂一致性评价的品种，它应该是一个已上市的品种。那在它与参比制剂的对比研究的过程中呢，可能就会出现处方工艺的，包括质量标准的一个重大的变更，那么这个变更呢，就是我们启动核查的考虑因素之一。那么对于关联的化学原料药是否启动延伸检查，那么也是同样的，主要是关联的化学原料药是否存在和已上市品种采用的化学原料出现了变更，那么这个变更的程度是多大？那么可能根据这些情况评估是否延伸启动检查。

2.     第二个问题呢，就是一致性评价，如果不是第一家，那么在注册检验过程中方法复核是否仍需要进行？是否可以只进行样品检验？

那在我刚才在介绍中也提到了，那对于是否需要进行方法复核法规规定的很明确，那么就是要看方法，你所申报的这个方法与国家药品标准是否完全一致，那如果存在不一致的情况下，就有可能需要进行方法复核。那还有另外一种情形呢，就是在审评过程中。根据的审评的要求，可能对你的方法做了一定的调整，那么根据审评的需要，也有可能对你方法中的某一些项目进行单项复核，所以方法复核是否仍需要进行跟一致性评价是不是第一家没有关系。

3.     第三个问题是，一致性评价品种启动检查时是否发现场检查通知？

那么按照100号公告的要求，目前我们一致性评价呢，是按有因检查的模式启动检查，那对于有因检查呢，是由核查中心来通知申请人，那我们中心是不负责的，但是因为现在相应的法规和技术文件都在陆续的出台呢，后续有可能会有调整，还是请申请人关注我们中心的网站以及相应的法规和技术文件的要求。目前我这儿的问题暂时那么多。

第二轮问答：

化学仿制药注射剂一致性评价技术要求——王亚敏老师：

那么下面我再接着回答三个问题哈！

1.     现在我手里拿到的这个问题啊，应该是这个工作人员刚刚交到我手里的。因为我今天下午在那个我的幻灯片里面讲到了，我举了一个例子，说这个我们这个一致性评价的药品的包材的性能和质量要和参比制剂一致，然后呢，我举到就是这个例子里边呢，说这个参比制剂，他的那个玻璃瓶外是有防紫外膜的，然后这个代表呢就说，然后她说这个参比是有防紫外膜的，但是如果买到的美国的这个对照药，也就是说不是美国的RLD，是美国的RS是没有紫外膜的，那么如果考虑到这个产品呢，是一个小容量注射剂，稀释以后的使用，是不是加速试验表明质量和参比一致，就可以不覆膜了？

这个问题呢，我想应该是这么回答，其实我讲课的时候已经特意说到了，那么我们知道就说我们的性能和这个质量和参比制剂一致，因为这个覆膜的这个主要的这个目的是防止这个紫外线照射之后，因为我在例子里面讲到，如果你不覆膜的话，在光照下，那么它产生的光照的这个降解产物的水平啊，会是你那个覆膜以后的一倍以上，那么就说你加的这个防紫外覆膜了以后其实对这个防紫外，对这个光照稳定性是有很大的帮助的，那么这个帮助呢，我想尤其体现在临床使用过程中，因为在临床使用过程中，你从这个大包装里边把这个西林瓶拿出来再使用，这些过程里边其实都这个有这个光照的一些问题的影响，那么就是像这个，我们看到的话呢，参比制剂，如果加了这个防紫外膜的话，他可能就会设计成一个20瓶、10瓶的这种大包装，如果没有防紫外线膜的话，那么可能我们就觉得这个在使用中可能就有这方面的一些担心，所以如果即使这个就说你看到的美国对照药并没有紫外线膜的，这种情况下呢，我想要证明的呢，不是通过加速试验证明说你跟参比制剂质量一致，而是要考察一下在临床使用中，你模拟临床使用最差的这种最长的这种光照的条件下，是不是能够保证你和参比制剂在这种条件下的质量仍然一致，这个才是可能要做的，这个最重要的一个问题。这是第一个问题。

2.     第二个问题呢，是这个代表问的比较多的问题哈，我们就拿出来回答一下，就是关于我们那个技术要求里面谈到的这个滤芯的重复使用和它使用次数的问题，因为这个滤芯我们在技术要求谈到对于这个使用的次数可能要有相关的这些研究验证的要求，同时呢，大家也关注到了我们中国的2010版的GMP，以及欧洲的2019年的GMP，这个要求里边其实对这个滤芯的使用还都是有一些限制和规定的，那么这个问题问的是对于滤芯使用的次数，它在研发阶段使用的次数少，那么上市以后呢，他就说根据他的研究，累积以后就可以增加这个使用次数，然后她说呢要做哪些研究？做哪些工作？怎么来考虑这个问题？

这个问题啊其实我们在日常的就是审评这个新3新4，包括注射剂一致性评价的时候呢，对这个问题啊，其实我们内部也有过讨论，而且呢，我们也咨询了咱们国内的一些GMP的这些方面的专家，我们有以下的一些建议和考虑呢，供各位代表参考。这个里边我们分两层，那我们先说哈，对于这个终端灭菌工艺里边使用的这个滤芯，因为它这个不是做除菌过滤的，他只是在前面的作为一个降微生物负荷为这个主要目的来做这个过滤的一个滤芯，那么对于这种滤芯哈，第一条，我们不建议就说这个滤芯用于不同的品种，也就是说不同品种之间交叉使用，我们不建议这么去做。那么第二呢，关于这个终端灭菌里面，就是降微生物负荷的这些滤芯，是不是不能够重复使用？应该说，目前国内外的法规、GMP要求里边对此呢都没有明确说禁止说，不能重复使用，而且工业界呢，也确实有这个重复使用的情况，那么如果需要重复使用的话呢，可能呢，企业要做相关的研究和验证，而且研究和验证的重点呢，我们建议呢，放在这个清洁验证的方面，因为你这个滤器不是终端除菌的，所以这个时候可能不是去挑战这个微生物截留等等，这个可能不是他考察的重点，要结合你打算的这个使用的周期和这个滤器的这种清洗的这些情况，可能重点考察的是他的清洗前后的滤膜的性能的这个情况。这是第一点。那么对于除菌过滤工艺，也就是采用无菌工艺生产的，这个滤器，那么在这里，在我们国家的这个GMP规定里边的和这个欧洲的GMP规定里面的，其实都谈到建议，欧洲的GMP是谈到了一个批次建议就是更换一次滤器，咱们国家的GNP，我记得是24小时就是也相当于其实一个批次就要换一个这个滤器，我们都不建议对这个采用除菌过滤，就是无菌工艺生产的除菌过滤器再重复使用，但是我们不建议不代表禁止，只是我们提醒这个咱们各位代表，如果你非要挑战说我就要坚持多次使用，那么要做的工作，可能是非常非常非常复杂的，非常多的，所以我们不建议重复使用。那么除了这个刚才说到的这个除菌过滤的滤器和这个终端灭菌工艺使用的这个滤器之外，如果还有这个一些滤器是在这个前端，就是注射剂生产的前端去除一些这个什么可见异物啊，不溶性微粒啊等等的这些目的的话呢，那么，我们建议啊，对这些滤器重复使用的要求呢，可以参照我前面说的第一点就是终端灭菌的这些滤器的要求呢，去做相关的工作。这就是我回答的第二个问题。

3.     我回答的第三个问题呢是，虽然简单，但是我也觉得很有必要在这个地方呢，和各位代表去说一下。就是他谈到就说对于注射剂一致性评价里边使用的多肽的原料药，可能他这个多肽原料药可能要发生一些变更吧，那么他就问这个起始物料里边的保护氨基酸是不是要按照化学原料药的起始物料的要求进行控制，我觉得这个代表的问题问得非常好，而且呢应该去这么要求和这么考虑？

应该这么说啊，从我们多年的对这个合成多肽的这个审评的积累和这个国内外的相关的技术要求呢，我们的认知啊，对这个多肽类药物的质量控制，就是说，我们多肽类的药物说质量和参比一致，光通过最后的质量标准，是不可能完全实现的，也就是基于这么一种我们现在的认知，那么对于合成多肽来说，我不可能把合成多肽这个药物或者注射液里边所有存在的这些多肽的这些杂质100%的都分离，这一点我想即使是原研产品、国内外再好的这些企业可能都很难去做到完全的分离，除非说这是一个很简单的很短的肽，有可能做到这一点。那么在此情况下，对于这些多肽药物的质量控制一定要结合这个终产品的质量标准，加上我觉得起始原料和这个过程的控制，那么对于这个多肽注射剂来说，因为就说你看到的，光通过质量标准对比，并没有办法证明说你跟这个参比制剂的质量是完全一致的，这个时候呢，我们建议对于合成多肽来说呢，对于这个，关键的保护氨基酸的质量要有一个提高，也就是参照我们技术要求里边谈到的，虽然我们说的是在做注射剂一致性评价的时候呢，要对原料药的质量提高做内控，那么对于合成多肽来说，我们建议哈，还要注意对保护氨基酸的质量进行提高，制定内控标准，这个内控呢，我想着是两个方面，一个是对于这个保护氨基酸的光学纯度的控制，可能仅仅采用这个比旋度是不够的，要采用一些这个手性HPLC的方法进行这个对这个光学异构体进行控制，还有一方面是关于化学这个纯度的控制，可能要采用像这个HPLC等方法，对这个多肽的这个起始的保护氨基酸里边的这些特定杂质和非特定杂质呢进行控制，要进行鉴定，因为这些杂质很有可能在最终的原料药和制剂的有关物质检查项下是检不出来，是分不开的，所以呢，我们才要在源头保护氨基酸的这个内控标准里边呢，对这些杂质进行控制。

我就回答这三个问题。

特殊注射剂技术要求——王玉珠老师：

1.我这边有几个问题，我想给他揉到一块儿，然后呢，因为这几个问题实际上涉及到的一个核心的科学思想是一样的，那么我就不，时间的关系，我就不把这个问题详细的读出来了，大概给各位代表描述一下，总的来说是问呢，人体的BE研究当中，对于特殊注射剂的这个设计来说，是采用健康受试者还是患者受试者？是如何考虑的，哪些方面的考量？还有就是问道，用交叉的设计还是平行的设计，一些需要关注的问题，还有一些细节我就不再这个把问题在描述了哈。

这两个问题呢，我先揉在一块儿先回答一下，在回答之前呢，我想先说一个什么问题呢，就说其实我下面的这些回答的一个核心的思想，科学的思想，不仅适用于特殊注射剂，同样适用于其他剂型的BE的研究，或者说我下面所想说的给大家阐述的这些科学的思想，其实就是适用于我在比较仿制药和参比制剂的差异的时候，他的一个非常核心的一个理念和思想。我想从咱们口服固体制剂BE的指导原则说起，咱们口服固体那个BE的指导原则，16年3月份发布的那个指导原则呢，其中有三个更敏感。我不知道各位代表有多了解那个指导原则哈，有应用多少。那么其中第一个更敏感呢，是说我在受试者选择的时候我选择健康人做受试者比选择患者要更敏感。第二个更敏感是说我选择单次给药的方法，考察T、R制剂的差异比多次给药的方法要更敏感。第三个更敏感是说，我检测的物质，检测原型药物要比检测代谢产物，它去检测T、R制剂这些差异要更敏感，那么到底什么叫更敏感？说的是什么意思？什么含义呢？它里头是有一个核心的思想，就是说作为评价仿制药与参比制剂差异的一个科学的方法，BE研究呢，我们要把它的设计需要考虑最大化暴露T制剂和R制剂之间的一个制剂差异，那么使为了使这两个制剂的差异暴露最大化，就要同时做到尽可能最小化T制剂和R制剂2组之间其他任何方面的一个差异的问题或者叫均衡，尽可能的去均衡两组之间其他任何方面的一个差异，那么有这样的一个前提在，我们就说这个时候对于受试者的选择来说，健康受试者就是最佳的一个选择，因为健康受试者的本体更干净、干扰更小、变异更低，或者说均衡性是最好的一个选择。那么还说这个关于这个交叉设计和平行设计，其实理念跟刚才那个是一样的，就说他是需要去考虑这T制剂、R制剂两个组件的一个均衡性的问题，或者是最小化差异问题。以便充分的让你的BE研究结果充分的体现，或者说暴露你T制剂和R制剂之间的一个差异，是这样一个核心思想在。

2.     我想再补充一个问题，是问的比较集中的一个问题。就是关于BE研究的一个样本量。

我在今天的幻灯里头有一页，专门是说样本量的，前边呢，是说两个通行的要求，就是说样本量呢，一定要满足临床试验评价的要求，要具有足够的统计学效力，要根据统计学的原理进行计算。那么在我的幻灯下面有两行交待了两个关键词，一个是主要终点指标，另外一个是脱落率。我在这里就展开说一下这两个问题吧，那么对于主要终点指标来说，今天我介绍到对于，比如说脂质体这种特殊注射剂来说，它的主要终点指标可能不止一个，如果说不是静脉给药的话，可能有AUC，Cmax，甚至AUC有好几个，这个时候呢，在设计这个样本量的时候，大家考虑不同的指标可能有不一样的变异度。因为不一样的变异度就能影响你的样本量的不同，大家要以更大的变异去计算样本量，总之是以你不同的变异计算出来的样本量最多的那个去取舍。不同的脱落率呢，是我想进一步的展开说一下，就是说大家要考虑到你不同的试验设计，它的脱落率可能就是不同的，并不是所有的口服固体制剂的脱落率都是一样的，并不是所有交叉的设计的脱落率都是一样的，也并不是所有的特殊注射剂甚至说脂质体的脱粒都是一样的。你比如说要考虑你的试验周期特别长，那你脱落率可能就是要高于周期短的。比如说你重复交叉四周期的，重复交叉三周期的这个重复设计，他的脱落率就是要高于双交叉设计的脱落率。因此主要中间指标也好，脱落率也好，还是其他的一些关键的问题都会影响到样本的设计，因此不可能说我们要求你特注射剂的BE研究可以固化的一个样本量，这是不可能的。还是那句话，根据不同的制剂不同的特性，以及你要考察的不同的一个研究目的进行设计。我回答到这儿。

灭菌/无菌工艺验证指导原则——石靖老师：

1.     这再回答两个问题，一个呢，是关于这个耐热参数D值的一个也算是两个小问题吧。首先一个问题就是残存概率法的时候生物指示剂的D值如何选择。

应该说就是根据我们现在常规的一个认知吧，就是说残存概率法，因为它的却是他的这个热的暴露量并不是很高，所以说可能采用就是D值比较高的这个，我们前面提到的湿热芽孢杆菌的这个孢子来进行实验的，有可能会出现一个失败的结果，那么这个时候呢，我们可以选择一些D值相对比较低的，这个生物指示剂来进行实验，那么具体呢，可能要根据你具体测得的这个生物指示剂D值这个来计算，我们需要的生物指示剂的这个数量，然后呢来进行进一步的验证。这个具体呢，我们在这个指导原则当中呢，都会推荐一些方法，那么也很多的，我想很多的指南和这个我们现在已经有的这个这个资料当中的也都推荐了相应的方法，大家可以去参考。那么我们生产就是验证过程当中，对于微生物D值的这个控制呢，我想大概的这个逻辑呢，也也在我们这个指导原则里面也展示的很清楚，会就是说，首先呢，我们要进行一个微生物负荷的这个检查，发现了污染菌之后呢，我们要进行一个简单的耐热性的检查，就是我们进行一个简单的100℃或者是怎么样的一个保温，然后呢来看，先来考察我们这个污染菌的耐热性，如果能够通过这个检查存活下来的，我认为是耐热菌，然后这个耐热菌的，我们再通过煮沸或者是与已知生物指示剂的耐热性进行比较。这些方式，然后来确定它的一个D值的范围。这个时候呢，我们再根据我们在就是环境当中监测到这个耐热菌的D值，然后再来确定我们的验证所采用的这个生物制剂所需要的这个D值的这个程度吧，就是耐热的程度，这个呢是我们验证的一个思路，但是实际上就是我们做一批或者三批或者几批的验证，其实是不能反映我整个的这个生产过程当中的实际情况的，因为这个微生物的污染的可能有一定的偶然，有一定的概率性，这个情况下呢，就像我片子里面已经说到了，其实我们这个无菌保障呢，除了我们要进行工艺设计和验证以外呢，我们还要辅以这个GMP整个的这个GMP的保障和无菌体系的保障，那么日常的监控呢，肯定是要进行的，那么至于怎么进行，那么我想呢，大家可以参考，就是我们上市后的那些GMP的原则等等来进行一个监控，这样的话呢，我们就是还是能达到我们全生命周期当中的一个无菌水平的保证吧，我理解就说如果是你日常监控监控到其它的菌呢，可能要重新进行一个验证，是这样的。

2.然后第二个问题呢，就是其实也是一个我把它揉在一起的一个问题，就是大家都普遍提到了一些关于灭菌工艺设计的问题，比如说有问就是说，我们在除菌过滤之前有一个问题问到我们。他这个除菌过滤需要采用二级过滤，那么，问冗余的过滤器，就是我们这个减菌的过滤去需要去设计几级。还有呢，就是说终端灭菌是否需要这个设计冗余过滤器的问题。

我想这个问题呢，其实因为本身这个减菌的过滤呢，不是我们在无菌生产当中的必须规定的一个工序，那么他们其实是用来降低我这个灭菌或者过滤前的这个微生物负荷，实际上是一个降低风险的一个操作，所以这个操作呢完全我觉得是根据你的这个整个的这个产品和生产环境的这个情况来具体的设计如果我想如果是你的这个之前的这个卫生负荷会相对比较高因为某种情况的话那你可能这个除菌的过滤器就可能要是减菌的过滤器可能设计的就就必须得设计而且可能会设计的呃层级会比较多甚至要超过一个，但是如果是你这个整个车间整个的原辅料和包材的这个就是细菌的细菌和热源的这个控制情况非常好的话那么我想可能是不是也可以就是说，考虑就是减少一部分这样的工艺也未尝不可，所以这部分的工艺呢我我是觉得应该是完全是基于你产品的特点和你实际的生产线的情况来个体问题个体分析，然后最终的目的呢还是我们要控制这个无菌的风险。另外还有一个也问到说我们前面反复提到了我们注射剂当中的生产周期和各步骤的实现的这个设计，这个呢同样的我想也是基于你这个产品的这个工艺的情况还有你这个产品就是细菌污染的情况还有整个的这个环境来确定的，那么通常来说呢我们可能要控制配置到过滤然后过滤到罐装然后如果是终端灭菌的还有一个就是灌装到灭绝的这部分这几个时间点的控制以及整个的一个生产周期，但是我们这个注射剂的生产的设计呢其实可能大家都不是太一样，比如说我们有的可能过滤之后就直接就罐装了，有的时候根本就不经过一个中间的这个容器，但有的时候呢会设计这个中间的容器所以每一个设计每一个不同的工艺设计也涉及到你这个就是关键工艺参数影响无菌保障这个关键步骤工艺参数的变化，这个时候呢也是根据产品不同的特点来设计就总体而言，除了我们就是必须要求的几个，比如说我们必须要我们除菌过滤，必须要有除菌滤器。其他的工艺设计呢，就是应该是在控制风险的基础上，然后根据产品的特点来进行一个设计。我这部分，这两个问题我就暂时回答到这里。

化学仿制药注射剂一致性评价启动检查检验的基本考虑——许丹老师：

1.     这次讲课的过程中呢，就是提到的问题，我尝试着回答一下，那第一个问题呢，就是现场核查的批量是否可以大于注册批量，可接受的范围是多少。

那么我个人的理解呢，就是按照药品注册管理办法的一个要求，那注册核查的目的呢，主要是核实申报资料的真实性一致性及药品商业化的生产条件，那么这个基础呢，主要是围绕着申报资料的。那么，如果你申报资料中体现的所有的研究数据以及工艺验证的数据都已经有了，那我们目前启动核查的时间呢，又是和审评并行的，那通常情况下呢，我个人是没有遇到过这个现场核查批量大于注册批量的这么一个情况，但是呢，就是也不排除会有一些特殊的情况，但是这种特殊的情况呢，就可能需要审评和检查，充分的沟通，达成一致意见以后，可能就是根据品种的个别的情况来决定，如果贸然的呢，就是对于现场核查的批量的予以放大呢。那可能就会导致这个延迟核查的这么一个情况。就是也提醒大家予以注意。

2.     那第二个问题问题呢，就是变更处方工艺的注射剂一致性评价品种是否一定需要进行现场检查。

刚才我也提到了，就是我们现在启动注册核查，包括一致性评价的现场核查都是根据品种风险评估的一个结果，那么，是综合品种的风险因素及合规的风险因素，评定不同的风险级别，然后选取一定比例进行核查，所以，虽然可能您的注射剂变更了处方工艺，经风险评估后，如果风险并不大，那么可能也不一定会被抽中去检查呢，我回答就到这儿了。