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2020年6月，基于KEYNOTE-158研究结果，美国FDA批准帕博利珠单抗用于高肿瘤突变负荷（TMB-H，定义为TMB≥10 mut/Mb）实体瘤患者的二线及以上治疗，并批准FoundationOne作为TMB的伴随诊断。TMB是否可以良好预测不同实体瘤的免疫治疗疗效？对于临床实践有何意义？TMB对于晚期头颈部鳞癌免疫治疗疗效的预测地位如何？【肿瘤资讯】特邀同济大学附属东方医院的郭晔教授，就以上问题进行详细解读。  同济大学附属东方医院 肿瘤医学部副主任兼一期临床试验中心主任 保证更多患者受益，TMB获批意义重大 郭晔教授： TMB的发现经历了非常曲折的过程。最早发现TMB-H的非小细胞肺癌（NSCLC）患者可以从免疫治疗中获益，但之后这种预测作用被一些更直接的生物标记物如PD-L1表达所替代。事实上TMB和PD-L1的表达可能存在一定的相关性，但二者又不完全一致。KEYNOTE-158是一个非常重要的临床研究，纳入人群除了肺癌患者外，绝大多数都是所谓的冷肿瘤，也就是对免疫治疗效果较差的患者。研究采用10 mut/Mb为界值，证明了TMB≥10 mut/Mb的患者接受免疫治疗后客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）具有显著改善，因此美国FDA批准了TMB≥10 mut/Mb作为帕博利珠单抗治疗的伴随诊断。这个研究具有非常重要的意义，首先它是继微卫星不稳定后第二个被批准的“泛瘤种”生物标记物，其次，我们以往对冷肿瘤缺乏关注，而现在有了TMB这个武器以后，可以筛选出来以往认为对免疫治疗无效而实际有一定效果的冷肿瘤患者。这个批准意义重大，它保证了我们不会轻易把一些所谓的冷肿瘤患者全部排除在免疫治疗之外，对于未来的药物开发以及对某些患者的免疫治疗应用前景具有非常深远的影响。 FoundationOne作为伴随诊断，与检测金标准匹配良好 郭晔教授：目前TMB的检测主要是通过二代测序（NGS）的方法进行。NGS包括全基因组测序，全外显子测序，以及某些基因组合的检测。各检测公司会根据不同的算法对TMB进行定义，因此目前不同公司的TMB界值并不完全一致。KEYNOTE-158研究采用的TMB是罗氏FoundationOne的基因组合（FMI），包括300多个基因的定点检测，众多研究已经证实其与所谓的金标准——全外显子检测具有良好的匹配性，而且它的实用性更强，所以美国FDA也批准了FMI作为伴随诊断。目前FMI在国内已经开始应用，应用时要参照KEYNOTE-158研究，筛选TMB≥10 mut/Mb的患者使用帕博利珠单抗需要使用FMI伴随诊断。未来需要各基因检测公司进行调整来匹配现在的金标准，这样才能保证患者在不同的基因检测公司都能获得准确的免疫治疗疗效预测。未来各公司也应该依据KEYNOTE-158的临床设计，在中国患者中做回顾性乃至前瞻性的研究，形成中国人自己的数据，对于国内免疫治疗的扩大应用将具有很大帮助。 T细胞炎性基因谱、PD-L1、TMB 意义各有不同，需根据获批适应证合理选择 郭晔教授：帕博利珠单抗在头颈部鳞癌的二线获批标志着头颈部肿瘤进入了免疫治疗时代，这是一项非常重要的适应证获批。随后KEYNOTE-012和KEYNOTE-028都深入探索了生物标记物，也就是预测因子的临床转化研究。T细胞炎性基因现在被认为是很重要的疗效负相关基因，显示免疫微环境较差，可能不能从免疫治疗中获益。PD-L1是非常重要的伴随诊断，它是一个比较直接的生物标记物，通常PD-L1表达高，标志着肿瘤和免疫逃逸相关，使用PD1抑制剂可以克服免疫逃逸，因而疗效越好。在头颈部癌中往往使用联合阳性评分（CPS）这个指标作为伴随诊断。TMB是一个更为复杂的生物标记物，它和肿瘤新抗原有关，既代表了肿瘤和免疫的相关性，也代表了整个免疫微环境的情况。所以对于TMB要从两方面来分析，一是TMB和免疫治疗疗效相关，二是目前很多的研究表明，TMB和肿瘤的预后及肿瘤本身的生物学行为也有关。所以这三个指标要根据获批的伴随诊断来进行选择，而不能盲目使用。目前国内对T细胞炎性基因还没有标准的检测手段，仅仅是应用于科研，美国FDA也没有批准它作为伴随诊断。 TMB可预测免疫治疗疗效和预后 郭晔教授：2019年Nature Medicine上发表了一篇全瘤种TMB和预后关系的文章，告诉我们TMB更多地反映了肿瘤的免疫微环境，特别是在免疫治疗后免疫微环境是不是和预后相关。这篇文章中，在免疫治疗有效的NSCLC，头颈部鳞癌，黑色素瘤等瘤种中都充分证明了如果TMB高，接受免疫治疗后总生存（OS）改善，而冷肿瘤的TMB和预后的关系则不那么明显。因此，TMB越来越成为免疫治疗的预后敏感因素或者参考因素，而PD-L1可以作为短期的疗效预测因素。如果患者既有高TMB，也有PD-L1高表达，通常可以预测患者既有良好的近期疗效，而且接受免疫治疗后也有OS改善。所以它们代表两个不同的维度，临床上应该有机结合这两个指标，这样可以更好地对免疫治疗疗效进行预测。 头颈部鳞癌进入免疫治疗时代，PD-L1和TMB准确指导临床应用 郭晔教授：KEYNOTE-048是头颈部鳞癌中一个跨时代的研究，一举把无化疗的免疫治疗带入了复发转移头颈部鳞癌的一线治疗。当然它是有条件的，伴随诊断采用CPS评估PD-L1的表达。目前亚组分析显示CPS≥20的患者可以完全不用化疗，单纯免疫治疗就能够达到化疗联合免疫的疗效，而且OS明显优于传统的化疗联合靶向治疗。因此总体来讲，这项研究再一次验证了对于头颈部鳞癌这种免疫相关肿瘤，通过PD-L1的分层可以决定患者使用单纯免疫治疗还是在免疫基础上联合化疗，因此研究结果一问世就被美国FDA和欧盟获批，预计今年年底国内可能也会获批，它对于我国头颈部鳞癌患者的一线治疗也有重大意义。这个研究并没有做TMB的检测，但是根据横向的临床研究做参考，接受一线免疫治疗的患者如果同时也是高TMB，治疗效果应该比单独PD-L1高表达的患者更好。我也有这样的患者，同时高CPS和高TMB，使用帕博利珠单抗1年余，疾病一直处于近于完全缓解的状态。因此临床上对于这样的患者首选免疫治疗单药治疗是非常合理的选择。希望国内头颈部鳞癌帕博利珠单抗一线治疗尽快获得批准，同时也希望PD-L1的CPS检测和TMB检测更加标准化，从而指导临床的应用。 排版编辑：Myrna |
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