抗生素耐药性是一种普遍现象,自20世纪40年代首次引入青霉素就已开始。每当出现临床相关的耐药性时,通常通过修改现有的抗生素结构来解决,对现有药物的交叉耐药性解决有限。或者开发新的抗生素类别。 注释:CR:碳杂青霉烯抗生素耐药,3GCR=third-generation cephalosporin resistant,第三代头孢菌素耐药;VR=vancomycin resistant 万古霉素耐药;MR=meticillin resistant二甲氧基苯青霉素耐药;ClaR=clarithromycin resistant克拉霉素耐药;FQR=fluoroquinolone resistant氟喹诺酮类耐药;PNS=penicillin non-susceptible青霉素非易感;AmpR=ampicillin resistant氨苄西林耐药。早期抗生素发现相对容易和随后的高经济回报,造成了对抗生素的浪费和不加鉴别的使用,而没有充分考虑社会后果。在这个“黄金抗生素时代”之后,大型制药公司面临着寻找新抗生素的重大科学挑战,特别是在需要高抗生素剂量的革兰氏阴性菌的渗透屏障和外排机制,以及潜在的相关毒性问题。 临床前项目概况 除去传统直接作用的抗生素外,新型疫苗,抗体,免疫调节剂,菌群调节等出现在抗菌药物临床前开发中,并且占比超过50%。研究机构分布 81%中小型企业
12% 学术机构
3%大公司
3%非营利机构
1%公私伙伴
药物类别及主要细菌 临床前不同开发阶段药物 靶点分布及类别 噬菌体及菌群调节新型治疗开发
临床前阶段药物开发特点 高度的多样性和有趣的科学方法 不到一半的项目涉及直接作用的小分子 一半以上的项目涉及“非传统的”,可能具有辅助作用,具有尚不清楚的调节途径的疗法,显示临床获益 非传统药物可能不是建立在经过验证的临床前预测模型基础上,因此有较高的临床失败风险 重点关注WHO关键优先病原体 病原体特异性,病人特异性治疗需要先进快速的检测系统 强烈依赖公共和/或慈善资金 小企业的高风险战略及转化挑战造成的高度波动
临床阶段抗生素
生物制品 结核分枝杆菌 喵评:细菌感染依然日常常见,耐药菌可能会威胁生命健康。各种原因,研发的企业开始减少……。 主要参考文献 Defraine, V., Fauvart, M. & Michiels, J. Fighting bacterial persistence: Current and emerging antipersister strategies and therapeutics. Drug Resist. Updat. 38, 12–26 (2018). Ursula Theuretzbacher et al,The global preclinical antibacterial pipeline,Nat Rev Microbiol. 2019 Nov 19 Czaplewski, L. et al. Alternatives to antibiotics- a pipeline portfolio review. Lancet Infect. Dis. 16, 239–251 (2016). Kellermayer, R. Fecal microbiota transplantation:great potential with many challenges. Transl.Gastroenterol. Hepatol. 4, 40–40 (2019). Theuretzbacher, U. et al. Analysis of the clinical antibacterial and antituberculosis pipeline. Lancet Infect. Dis. 19, e40–e50 (2019). Falony, G. et al. The human microbiome in health and disease: hype or hope. Acta Clin. Belg. 74, 53–64 (2019). Dickey, S. W., Cheung, G. Y. C. & Otto, M. Different drugs for bad bugs: antivirulence strategies in the age of antibiotic resistance. Nat. Rev. Drug Discov. 16, 457–471 (2017). Theuretzbacher, U. & Piddock, L. J. V. Non- traditional antibacterial therapeutic options and challenges. Cell Host Microbe 26, 61–72 (2019). Lin, J., Zhou, D., Steitz, T. A., Polikanov, Y. S. & Gagnon, M. G. Ribosome- targeting antibiotics: modes of action, mechanisms of resistance, and implications for drug design. Annu. Rev. Biochem. 87, 451–478 (2018). Tacconelli, E. et al. Discovery, research, and development of new antibiotics: the WHO priority list of antibiotic- resistant bacteria and tuberculosis. Lancet Infect. Dis. 18, 318–327 (2018).
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