【原】【隐形英雄-深度了解偏头痛患者】偏头痛的治与防！

头痛君  神经病学医学网  作者：张庆奎  headachemaster

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偏头痛为人类第三位常见疾病，按失能所致生命年损失计算，偏头痛为第六位致残性疾病。偏头痛发作时，应及时有效地启动急性期治疗，缓解患者痛苦，尽快恢复正常生活状态。而偏头痛的预防药物，没有一款是专门针对偏头痛所研发，它们包括抗抑郁药、抗癫痫药以及降压药等，今天我们一起来全面学习......

在开始阅读今天的文章之前，我们先来看一则短篇影片

美国偏头痛基金会第三届偏头痛短片大赛最高奖作品《隐形英雄（Invisible Hero）》的导演Maria Galli写到，“影片呈现的是我自己的偏头痛故事，它让我觉得有必要扮演一个超级英雄的角色......

影像作品中已经给了我们一些偏头痛的症状表现，经典的偏头痛症状可分为四个时期，下方视频中的小姐姐形象地演绎了各时期偏头痛的不同症状......

本文主要介绍偏头痛患者急性期的治疗及非急性期的预防科普手册，内容详细，具体问题具体分析......

依据《中国偏头痛防治指南（2016年版）》、《苏格兰校际指南网络国家临床指南：偏头痛药物治疗（2018年版）》制定，并根据国内现有上市药物进行调整,同时丰富了如何针对每一次偏头痛发作具体问题具体分析，选择合适药物和剂型，必要时联合用药的方法，以及阐明一些常见误区，力求为广大偏头痛患者提供一个兼具专业性与实用性的科普手册。

适应人群：本手册为成人无先兆偏头痛及先兆偏头痛提供用药指导

为方便理解，将推荐强度分为三级：

★★★ 确切有效 ，优先推荐   

★★    很可能有效，推荐

★       可能有效，结合个人情况选择   

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偏头痛为人类第三位常见疾病，按失能所致生命年损失计算，偏头痛为第六位致残性疾病。偏头痛发作时，应及时有效地缓解患者痛苦，尽快恢复正常生活状态。

一、偏头痛急性治疗有效的标准

• 2h后无痛;
• 2h后疼痛改善，由中重度疼痛转为轻度（或程度减轻一半以上）;
• 疗效具有可重复性，3次发作中有2次以上有效;
• 在治疗成功后的 24h内无头痛再发生或无需再次服药

二、用于偏头痛急性期的药物

1、非特异性止痛药（大部分为非处方药）

该类药物均属于非甾体类抗炎药（简称NSAIDs），均具有解热镇痛抗炎作用，但各药作用存在差异。因为价格便宜，以及作为非处方可以方便地从身边药店买到，NSAIDs成为大多数患者的选择。主要用于缓解轻中度头痛。

注意事项：

• NSAIDs不良反应类似，主要有胃肠道刺激和出血倾向，有胃肠道活动性溃疡或出血危险的患者不可使用（禁忌症详见说明书）
• 每周服用不超过2天
• 一些包含阿司匹林、对乙酰氨基酚及咖啡因的复方制剂，止痛效果更佳，但更须限制使用频次，因为合用咖啡因会增加药物依赖、成瘾及药物过量性头痛的危险
• 首次用药无效，应在4-6小时内重复用药（参见说明书）

2、曲坦类（处方药）

曲坦类药物的问世可以说颠覆了偏头痛的急性期治疗，合理应用曲坦类药物能改写一个偏头痛患者的生活。遗憾的是，国内曲坦类药物使用率低，上市药物种类少，剂型单一，仅有舒马曲坦（片剂和胶囊）、佐米曲普坦（片剂、鼻喷剂）、利扎曲普坦（片剂和胶囊），目前公认曲坦类疗效最佳和起效最快的舒马曲坦注射液（10分钟起效，2小时头痛缓解率80%）国内未上市。

注意事项：

• 主要禁忌症：未控制的高血压、血管性疾病（冠心病、卒中）、孕妇、偏瘫型偏头痛、脑干先兆偏头痛等
  
• 首次服药有效，复发后再用仍有效，如首次无效，可2小时后改变剂量或剂型再服1次
• 对单一患者而言，一种曲坦无效，可能另一曲坦有效；一次发作无效，可能另一次有效
• 每周服用不超过2天
  
  

3、止吐药

偏头痛相关的恶心、呕吐是偏头痛致残性的一部分，除此之外，还可直接导致经口服药困难，以及服药后胃肠吸收障碍。药物的吸收可能不同，在不同偏头痛发作中疗效也有差异。

注意事项：

• NSAIDs或曲坦与止吐药联用，可增强疗效(无呕吐症状时，联用也可能有益，因加强药物吸收）
• 恶心、呕吐症状明显时，建议合并使用止吐药，可考虑非经口途径给药
• 间断口服甲氧氯普胺（10mg），锥体外副作用罕见

4、其它可能有效药物

小白菊（Feverfew）或姜相关产品（推荐等级：★）

小型临床试验证实治疗轻度疼痛时，其疗效优于安慰剂。一般副作用轻微，可作为轻度偏头痛辅助治疗。

5、不推荐常规使用的药物

麦角胺类，苯二氮卓类、巴比妥类镇静剂，阿片类麻醉剂不做常规使用，必要时需医生严格评估。

6、当前最具前景药物

CGRP(降钙素基因相关肽)是一种神经信息传递物质，在偏头痛发作时CGRP在血液中浓度增加。因此各大医药公司针对阻断CGRP信息传递的原理设计偏头痛创新疗法，或针对CGRP，或针对其受体。美国FDA已批准几种CGRP相关药物用于偏头痛急性治疗或预防治疗，国内目前正在开展相关临床试验，很值得期待。

7、偏头痛急性止痛药物疗效比较

下图显示了在急性偏头痛治疗中，与安慰剂组相比，中度至重度疼痛患者在2小时内达到无疼痛状态的治疗所需治疗的患者数(NNT)。不明白NNT也没关系，知道矩形越矮，疗效越佳即可。

数据来源：SIGN偏头痛药物治疗指南

三、急性治疗药物的使用原则

熟悉偏头痛急性治疗武器库后，还不够，还要知道如何发挥每一个武器的最大价值，“药”尽其用。这应该是这篇手册中最重的部分。

1、偏头痛发作就像“乘电梯”

我们在一层进入电梯后，知道它将搭载我们升向更高的楼层，有时直达顶层，有时途中会缓慢停在几个楼层，或者偶尔停在较低的楼层，然后意外又返回一层。偏头痛发作就像乘电梯一样，有时你的症状会很快达到顶峰，有时可能会逐步恶化。偶尔，当头痛较轻，电梯也可能直接停下来，不会到达顶层。

2、分层治疗

分层治疗是指基于头痛程度、功能受损程度及之前对药物的反应选药。

偏头痛目前没有所谓的“更佳疗法”，每个人对不同药物反应不一，甚至同一个人对同一种药物反应也存在差异。所以分层治疗不仅是个体化，而且是细化到基于每一次发作的特异化治疗（attack-based care)。对于任何一次头痛发作，单独拎出来，根据特点选择其最合适的治疗。

• 当轻微发作时，单独使用NSAIDs或NSAIDs和咖啡因复方制剂即可获得较好效果；
• 当程度较重时，初始治疗应考虑曲坦类；
• 当合并恶心、呕吐时，应考虑使用鼻喷剂（曲坦类国内无注射剂型）、肛门栓剂，以及联合使用止吐药；
• 如果一种药物不能很好控制发作，可以尝试联合应用NSAIDs和曲坦类，两种药物作用机制不同，合用不会明显增加副作用。
  

3、是否及早服药决定成败

可以明确，头痛出现后，越早用药效果越好；若延迟治疗，当头痛达到中重度时，治疗失败的概率明显增加。

图：偏头痛不是简单的头痛

对于发作频繁的患者，随身携带止痛药物十分必要。而且也不要有“先扛一扛，痛得受不了再吃药”的观念，盲目的“坚忍”并不值得夸奖。记住，不拖延，不找借口，才能更好地控制病情。

4、频繁用急性治疗可能导致头痛更加顽固

所有急性期用药，均建议每周使用不超过2天。频繁用药，NSAIDs每月超过15天，曲坦类、NSAIDs复方制剂每月超过10天，可能导致药物过量性头痛，使头痛更加顽固，致残性更高。

注意：

• 关于是否药物过量，用药频率比每日药物剂量更重要
• 交叉使用不同种类药物，并不能降低药物过量性头痛的风险

有人可能会问：“那我疼就只能忍着么？”

答：如果头痛频繁，或者止痛药效果不佳，则需考虑加用预防治疗，具体见后续系列文章。

5、尽量不要选择带有“缓释”字样的药品

偏头痛急性治疗的目的是快速起效，缓解疼痛，诸如芬必得（布洛芬缓释胶囊）等缓释制剂用于急性止痛是不合适的。按吸收速度来说，皮下注射、鼻腔喷雾和直肠栓剂快于口服给药，口服药中液体剂型快于片剂或胶囊。

但需注意对于发作较慢持续时间较长的偏头痛，辅佐起效慢但长效的药物可能更有效。

6、患者是治疗的主体

偏头痛发作基本都在医院外，患者是决定选择或不选择某种治疗，以及如何治疗的主体。你可以选择不同的方法，但要正确地看待每一次治疗，没有一种药物对所有偏头痛发作都有效，有些药物这次发作有效，有些药物那次发作有效。把你能控制的做到最好，如早期用药、选择正确剂型、必要时联合用药等等，灵活运用，“药”尽其用。再通过坚持不懈地尝试，摸索规律，最终找到最合适自己急性治疗手段。

终极秘籍——偏头痛急性治疗流程图

四、偏头痛预防治疗的困境

目前国内所有偏头痛预防药物，没有一款是专门针对偏头痛所研发，它们包括抗抑郁药、抗癫痫药以及降压药等，这些药品都是在治疗其它疾病过程中意外发现而来。预防偏头痛其实相当于它们的 “副作用”，所以反过来，如果我们只想治疗偏头痛，由于以上药物作用广泛，它们副作用也相对更多。

尽管以上药物疗效已经被数量不等的临床试验所验证，但除氟桂利嗪之外，其余药品说明书都未标注可用于偏头痛预防。医生超说明书用药，患者自然会产生质疑。

加之偏头痛是一个反复发作的良性疾病，在发作间期患者可以完全正常。预防治疗需每天服药，直觉上患者就难以认可，事实上不少人也因此自作主张将一种或几种本应每天服用的药物，改为只在头痛时服用。又因为预防药物起效缓慢，很多患者不足疗程即认定药物无效并停止治疗。

来自其中一份问卷以及与该患者的聊天截图

除以上难题之外，不幸的还有，头痛从业医生少，非头痛领域医生对偏头痛的认识普遍缺乏，甚至把偏头痛当做一种普通的头痛来看待，更造成偏头痛预防治疗的严重不足。作者近日以网络问卷的形式调查了118名偏头痛患者，数据显示23%的患者接受过预防治疗，其中仅5%认为预防治疗有效。

数据来自118名偏头痛患者网络问卷

五、为什么有些偏头痛需要预防治疗？

这里引用我曾经举过的烟雾报警器的例子。

为了防止睡眠中出现意外火情，很多家庭选择安装烟雾警报器。然而安装后很可能会出现误报，此时我们首先应该要做的是，排查使用方法是不是存在错误，是不是做饭油烟太大？抽油烟机排烟不佳？又或者警报器距离厨房太近等，如果发现纰漏应该尽量去纠正（类似避免偏头痛发作的诱因）。如果之后仍有错报，但频率不高，并且每次都可以方便快速地的按掉警报，大多数人或许这样也可以接受（类似偏头痛发作频率不高，急性治疗可以获得良好效果）。如果频繁误报，警报又不能快速关闭，我们可能就要找公司维修，调整警报触发的阈值（类似偏头痛预防治疗）。

偏头痛患者遗传了一个敏感大脑，类似安装了一个极为敏感的“报警器”，当监测到机体处于不利状态并达到某个阈值时，就可能诱发一次神经活动——偏头痛发作。避免诱因是第一选择，但有些情况下潜在诱因难以识别，因为发作是多种诱因综合作用的结果。

比如，平常饮水少可能并不会诱发偏头痛，但当你最近压力大又熬夜又节食时，饮水少与这些因素综合作用，就很容易达到发作阈值，这时单独分辨其中每一个诱因存在难度；还有在某些情况下，诱因即使被发现也难以避免。如头痛不可避免，就需要我们启动急性治疗或预防治疗。

大多数人刚出现偏头痛时，发作一般不频繁，症状可能也比较轻，甚至无需止痛药，睡觉和休息就可缓解，这时也不需要预防治疗。我们知道中枢神经系统具有可塑性，学习和记忆是其典型例证，通过不断强化，会形成新的神经突触和神经环路。

随着时间推移，患者持续暴露于各种诱发因素并频繁导致偏头痛发作，就可能形成一种异常感觉通路的反复“强化”，最终导致神经系统敏化，即偏头痛发作的阈值变得更低，轻微刺激即可诱发发作，这时偏头痛变得频繁，程度变重且相对难治，甚至转变为慢性偏头痛。此时需要预防药物及时干预，稳定高度敏感的大脑，提高发作的阈值，从而减少发作，并提高急性治疗疗效。

六、偏头痛预防治疗指南

中国偏头痛防治指南（2016年版）规定偏头痛致使存在以下情况应考虑预防性治疗:

1. 患者的生活质量、工作和学业严重受损(需根据患者本人判断)。

2. 每月发作频率2次以上;

3. 急性期药物治疗无效或患者无法耐受;

4. 存在频繁、长时间或令患者极度不适的先兆，或为偏头痛性脑梗死、偏瘫性偏头痛、伴有脑干先兆偏头痛亚型等;

5. 连续2个月，每月使用急性期治疗6 ~ 8次以上；

6. 偏头痛发作持续72h以上。

头痛严重程度和频率是最主要指标，患者个人意愿也非常重要。当头痛变频繁和急性药物治疗疗效下降时，应提高警惕，避免头痛向慢性化转变。

七、偏头痛预防药物种类

国内目前临床常用的预防药物包括氟桂利嗪、抗抑郁药、β受体阻滞剂、抗癫痫药等，其它一些药物因为其良好耐受性，如降压药坎地沙坦，虽然疗效证据级别相对较低，未来也可能被更多选择。

一些营养补剂，如维生素B2、镁盐、辅酶Q10都有数量不等的临床试验证实疗效，但在临床试验中此类药物多为大剂量，国内上市的药品剂型小，如维生素B2一般为5mg/片，要达到目标剂量（400mg/天）需要每日服用80片，就算医生敢开，患者很可能也不敢吃。

常用偏头痛口服预防药物

肉毒素作为唯一非口服的预防药物，用于慢性偏头痛（每月头痛大于15天，其中至少8天是偏头痛样发作）的预防，对发作性偏头痛无效。肉毒素在美容领域也已应用几十年，正规机构规范注射不良反应很低，每3月注射1次，比起每日服药大大提高了用药依从性。

肉毒素注射（图自：American migraine foundation）

八、偏头痛预防治疗方案如何确定？

预防性治疗方案的确定需要基于疗效证据、医生个人经验、患者耐受性、患者偏好以及合并症。根据以下几项基本原则指导预防治疗的启动、滴定（逐渐加量至合适剂量）以及换药和停药。

1、 基于证据选药

首选证据级别高的药物，氟桂利嗪、普萘洛尔、美托洛尔、托吡酯和丙戊酸钠属于指南推荐一线药物，阿米替林作为二线药物，但因偏头痛多合并失眠、抑郁等，阿米替林临床上也常作为首选药物。

2、 基于合并症选药

偏头痛共患病常见，合并症是选药的重要依据，具体见上表。

3、 滴定法服药

小剂量起始，缓慢加量至目标剂量。如加量过程中出现不能耐受的副作用，则停止加量。

4、 联合用药

有关联合用药评价的临床试验缺乏，但普遍认为不同作用机制药物联合使用，可增加疗效，减轻剂量相关副作用。

对于部分证据级别较低但副作用轻微的药物或治疗，如营养补剂等，患者可持开放态度，尤其对于多种一线、二线药物联合无效者。

5、 给予足够观察期判断疗效

预防药物发挥作用缓慢，达到目标剂量后，至少应观察2月以上判断疗效,避免过早抛弃潜在有效药物。2月后如无仍无反应，建议换药；如虽未达理想状态，但尚有部分治疗反应，我们应知道连续使用6-12个月仍可能有累积获益。

6、 必要时考虑再次尝试既往“无效药物”

"人不能两次踏进同一条河流"，这句话有时也适用于偏头痛。偏头痛的影响因素众多，时过境迁，既往无效的药物现在可能有效，值得我们再次尝试，尤其对于之前未能积极解决失眠、情绪、药物过量、肥胖等问题的患者。

7、 建立合理预期

没有任何一种预防药物对所有人起效，试错是多数患者必须经历的过程。预防治疗不能治愈偏头痛，但可以减少发作，少数幸运儿可以做到几乎不发作。

美国最新头痛协会共识声明（2018年）规定，以下任何一项因素都可以定义为偏头痛预防成功：

·偏头痛的发生频率减少50％ ·发作持续时间显着减少（本人确定） ·发作严重程度明显降低（本人确定） ·急性治疗反应改善 ·偏头痛有关残疾程度下降 ·健康有关的生活质量改善 ·偏头痛导致的心理问题减少

作者个人观点：如果一种药物无明显副作用，患者可以很好耐受，即使它仅有30%的获益，也不要轻易放弃该药，为增加疗效可在此药基础之上联合其它药物。考虑偏头痛的严重致残性，30%的获益并非微不足道。患者自身体会是评估疗效最可靠的“指标”，你可以根据自身获益与药物耐受情况，对治疗方案进行自主判断和取舍。

8、 记录头痛日记

服药早期主要是头痛程度和头痛持续时间的改变，头痛频率改变并不明显，如仅通过回忆可能无法准确评估疗效。

9、 停药时机

总疗程一般需达6个月，届时如治疗反应较好，偏头痛发作已不满足预防性治疗指征，可考虑逐渐减量至停药。需要注意的是，对于长期慢性偏头痛，既往多次预防治疗失败的患者，停药必须更加谨慎。

九、防治疗常见误区

1. 打一枪换一个地方，看了很多专家门诊，尝试了很多种药，却没有一次服药能够达到规定疗程和剂量；

2. 存在药物过量，即每周使用急性止痛药物＞2天；

3. 完全依赖药物，不改变生活方式，不去避免发作诱因。

十、结 语

当前国内偏头痛预防治疗严重不足，理想的偏头痛防治要求医患双方两位头痛专家，找到一位头痛医生只做到了其中一半，作为患者不能只是被动接受，应积极获取偏头痛相关知识，做好生活方式自我管理，主动参与治疗方案的制定。医生是教练员，患者是运动员。随着偏头痛频率的增加，双方所需的专业知识也随之增加。但是，在某个时候，决定偏头痛治疗成功与否的关键不是医生的专业知识，而是患者的专业知识。医生了解一般性，但患者是唯一了解具体情况的人。

医患携手才能真正改善和控制偏头痛。偏头痛虽不可治愈，但是你正在承受的很多痛苦或大可不必！

参考文献：

【1】Headache and Migraine Biology and Treatment, Elsevier, 2015.

【2】 Discussing Migraine With Your Patients, Springer, 2017.

【3】Practice guideline update summary: Acute treatment of migraine in children and adolescents: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Headache Society[J]. Neurology, 2019.

【4】中国偏头痛防治指南2016年版；

【5】Chaplin S . SIGN on the pharmacological management of migraine[J]. Prescriber, 2018, 29(8):27-31.

【6】American, Headache, Society. The American Headache Society Position Statement On Integrating New Migraine Treatments Into Clinical Practice.[J]. Headache, 2018.