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Randall斑是肾乳头粘膜下的小钙斑，1937年Alexander Randall在NEJM最早描述而得名。普遍认为Randall斑是肾结石形成的前体，那么结石形成真正的起源——Randall斑的形成机制是什么？ 肾结石的患病率将近占成年人群的9%，且不断地向全世界范围增长。这种处境受到一定医学和经济上的影响，并且报道与一些并发症有关，如：代谢综合症和终末期肾病。肾结石形成的发病机理已经被研究了，有两大理论用于用于预测结石形成。一条途径涉及Bellini管内晶体的形成，就是所谓的Randall栓塞，通过体外实验高草酸尿症感应动物模型及人体基础高草酸尿症和磷酸钙、鸟粪石而被观察到，先天性草酸钙结石形成除外；另一条途径涉及间质内磷灰石斑块的过度生长，称为Randall 斑，在一些先天性草酸钙结石形成过程中可以观察到。 1936年AlexanderRandall首次提出“肾结石的起源和生长”相关的原始理论。Alexander Randall的开创性工作是，他在429例尸体肾脏中发现有73对（17%）肾乳头具有明显病变。他观察到肾乳头尖部有钙盐沉积。这些被他称作斑块的沉积由磷酸钙组成，位于间质，在管腔内没有发现。Randall猜测，这些斑块的区域是草酸钙生长成石的理想之处。Alexander Randall是第一个去辨认磷酸钙储存在肾脏乳头间质的顶端，并且磷酸钙的生长造成尿路上皮的破裂。同期，Rosenow 和Vermooten 分别观察239个肾脏组织中的22%以及17.2%的白种人患者中存在斑块。 过去的几十年里，肾输尿管镜的发展和肾结石形态结构分析强调了Randall斑发生率的潜在增长。Low和Stoller在1997年报道了Randall斑发生率占57例肾结石患者的74%和7例不伴肾结石患者的43%。而在法国，Daudon和Traxer发现Randall斑发生率占287例肾结石患者的57%和173例非结石形成患者的27%。 肾乳头顶端磷酸钙过度饱和已被确认很长时间了。骨髓中钙离子浓度梯度变化潜在促进Randall斑生长已经被叙述了。Kuo等显示高钙尿症和低利尿与肾结石形成患者Randall斑表面有关。另一个重要问题就是乳头顶端间质的PH值。但仅直接数据暗示乳头的PH值在Randall斑影响的患者中相对性的升高。 在Randall斑专注研究上的主要贡献已经于2003年被Evan等完成。他们在肾结石形成患者中进行肾脏活组织检查，并且观察到Randall斑在肾乳头的顶端，由髓袢周围含钙沉积组成。这些沉积被识别出由磷灰石组成。电子显微镜检查证据显示它们位于髓袢的基膜，而不是在细胞质。磷灰石沉积的形成机制仍不能明确。Asplin等已经假设在髓袢的细支磷酸钙的过度饱和可能促进磷酸钙颗粒沉积。一些依附在上皮细胞的管状结晶可能经历一次胞吞作用过程，并且沉积在基膜上。一旦开始，间质钙化过程在间质组织中延伸，形成由磷灰石组成斑块，并与一些大分子有联系如：骨桥蛋白。 Evan等证实Randall斑的初始位置开始在髓袢细支的基膜上，并且磷灰石从间质组织扩散至尿道上皮的下方，但是磷酸钙微钙化灶的起源已经被讨论了。它已假设小的管状磷酸钙晶体可能通过跨细胞的或细胞间的方式被转运至间质组织。另一个假设可能是内在化的，即管状磷酸钙沉积的细胞溶解导致钙和磷酸根离子增长的基底外侧的排泄。最后，它已假设间质磷酸钙过度饱和和高PH可能促进原位间质磷酸钙沉淀。我们所做的这些观察支持后者。事实上，我们观察到环绕髓袢的早期斑块，并且环绕乳头顶端的直小血管，及在间质沉积的初始信息而不是通过上皮细胞管状晶体的迁移间的争论。此外，管状栓塞组成碳酸磷灰石，并且ACP与早期斑块没有联系。最后，通过对被微泡环绕间质磷酸钙纳米晶体的观察，暗示了附近呈现生长的过程而不是磷酸钙晶体的迁移。根据沿着肾单元钙离子转运的第一个精确模型（大鼠肾脏），直小血管对钙离子的渗透性可能促进附近间质磷酸钙过度饱和。 早期斑块的形态和特别是集合管对斑块形成的贡献一直是争论的问题。一方面，Stoller等分析了尸体肾脏，通过使用CAM 5.2抗体，确认了小的球形钙化灶在集合系统周围及它们的支流凝结成哑铃形，通过抗CD-34抗体，确认较小程度上环绕血管结构。另一方面，Evan等描述了髓袢周围斑块的出现，但是在集合管周围没有观察到斑块的迹象。我们的定量分析确认在集合管周围几乎没有钙化，但是在直小血管和髓袢周围常见圆形钙化灶。需注意的是，我们分析的小的早期斑块是来自年轻肾切除患者，然而Stoller等分析的是已死患者的肾脏，因此伴有影像学上明显斑块的年长患者可能朝向集合管扩散。 一个有趣的发现是在纳米水平微钙化灶的差异。Khan等以前报道了斑块上钙化囊泡的出现。过去的几年里已经证实Randall斑微钙化灶包含大量的钙结合蛋白，骨桥蛋白的领导者。同轴结构的观察强调了蛋白质和矿物质在它们结构上的紧密关系。微泡的假说可能是朝向斑块形成的第一步，被圆形结构内部和一个8-10纳米厚度膜样结构的纳米晶体的观察所支持。惊讶的是，这些膜是电子致密的，但包含较少数量的钙和磷以及较多数量的氮气。这些观察值得进一步研究，这些圆形结构是否是蛋白质的积累。 早期斑块的分析证实磷灰石并不是涉及斑块形成的唯一矿物质。ACP的出现支持了微钙化灶原位出现的假设。有趣的是，含镁白磷钙矿石在几个肾脏中已经被证实。白磷钙矿石最近已经在尿毒症患者血管钙化中确认。在一个尿毒症钙化的大鼠模型中，白磷钙矿石唯独在维生素D治疗的动物中发现，可能是因为维生素D刺激胃肠对镁的吸收。有趣的是，维生素D的敏感性可能促进Randall斑的形成，否则，由于研究设计我们不能收集生物学及临床数据。这是我们研究中一个主要的缺陷。例如我们没有关于它们维生素D状态及对骨化三醇敏感性的数据，并且我们可能仅仅推测患者没有结石形成。第二，我们推测早期斑块是结石来源朝向形成潜在大斑块的第一步，但是我们不知道斑块形成的自然史。第三，在髓袢的发夹结构上没有特殊标记。然而，它似乎像是乳头最深部分出现的管状结构，而不是集合管和血管，属于肾单元的最深部分。 在纳米水平早期斑块的分析提供了原始信息。第一，早期Randall斑是在乳头顶端出现的一个极其频繁的过程。此外，Randall斑基本结构不是单一的，并且我们观察到自然结构环绕的纳米晶体，可能在小囊泡内，但是在微观层次组织环绕血管的较小致密沉积，暗示生物矿化作用被磷酸钙局部间隙过饱和推动。最后，斑块并不仅仅由碳酸磷灰石组成，并且白磷钙矿石的出现值得进一步去研究镁和维生素D在斑块形成中的作用。 至今，活组织检查已经在受大斑块和高频率斑块影响的肾结石形成患者中进行，并且斑块结构在老年患者验尸中被分析。自从通过肾输尿管镜检查观察到在非结石形成患者中有Randall斑存在，我们假设早期Randall斑在肾脏组织不是一个例外。我们分析因为肾癌而行肾切除患者的健康肾乳头：（i）评估早期Randall斑在非结石形成患者中出现的频率；（ii）辨认结晶相对斑块形成的作用；（iii）描绘纳米水平它们的形成位置和结构。我们在大量的肾乳头中识别早期的Randall斑在髓袢和直小血管周围，由磷酸盐相组成，其并不环绕集合管。 Marshall L Stoller教授认为肾乳头并不是想象中的圆柱体，实际上肾乳头是顶端狭细的抛物面形态。这种结构特点使组成乳头的小管和微小管管腔出现“急转弯”的结构。这种小管引流系统“弯道”角度的突然改变对乳头内的流体力学产生一系列影响：例如乳头顶端的氧和作用要低于基底部，在“弯道”处的小管内平滑、层面流动的液体会变成湍流或涡流，这种改变极易出现沉积效应，沉积物逐渐形成同轴圆环状的Randall斑。 每一个人的肾乳头都具有这种独特的小管结构，因而也让每一个人都有罹患肾结石的风险。所以Stoller教授认为通过逆向研究Randall斑的形成机制，有助于研究相应的治疗方法，从而在肾结石形成更早期的阶段阻止结石的形成。肾结石是由矿化作用形成圆环状同轴结构，类似于贝壳、年轮等结构。新的影像技术发现Randall斑也有类似的同轴圆环样结构。这种自然矿化作用周而复始，逐渐从纳米级到微米级，形成结石并逐渐长大。肾乳头类似于莲蓬喷头，Randall 斑形成的过程就像莲蓬喷头的水垢一样，水垢/矿化沉积物从周边区域逐渐形成并阻塞小管的管腔，管腔的阻塞改变了管腔内尿液的流体力学特性，增强了矿化沉积作用。随着时间推移，逐渐向中心位置小管发展。人类在20～30岁的时候就会出现这种缓慢的矿化沉积作用以及小管的阻塞，随着年龄增长逐渐加重形成Randall斑。此时没有完全梗阻乳头的小管系统，所以没有症状出现。Randall斑逐渐转变为结石的过程，就是乳头小管系统完全阻塞，并出现临床症状的过程。 果蝇和猫也像人类一样会发生尿路结石，所以Stoller教授多年来通过果蝇的肾结石动物模型，应用Micro-CT等先进影像设备，验证了以上的研究成果，得出结论：肾小管内的生物矿化作用是Randall斑形成的前奏。通过研究Randall斑的形成机制有助于发现更好的治疗结石病的办法，这可能是结石病研究极具发展前景的研究方向。 尽管大量研究涉及动物高草酸尿症结石模型及人类样本，但是Randall斑在草酸钙结石晶体形成中的真实作用仍未可知。由于形态学、矿物质及矩阵调查提供Randall斑形成的病理学单元理论，所以细胞功能的分子水平分析对于更好理解Randall斑的角色是必要的。近几年发展的肾输尿管镜技术允许Randall斑更多地在显微结构和基因分析上的细节分析。 Randall 斑可能有助于先天性草酸钙肾结石的形成。然而，基因相关的Randall 斑形成至今仍未被识别。一些研究者认为在相关分析中，与促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）的激活、Akt/磷脂酰肌醇3激酶通路和促炎细胞因子相关的这些基因引起肾脏损伤和氧化应激。此外，Randall 斑组织中增加了促炎细胞因子的表达、免疫细胞的数量和细胞的凋亡。 |
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