刘志艳教授| 术前开展超声引导下甲状腺细针穿刺细胞活检对甲状腺手术的影响

研究背景

甲状腺结节检测呈全球性上升趋势，检测率在人群中为20-76%。大多数甲状腺结节为良性，无不良影响，仅7-15%甲状腺结节为恶性。临床工作的重点是准确识别并区分甲状腺癌与非肿瘤性甲状腺结节，在手术治疗和临床随访之间合理选择，并减少不必要的手术治疗。

UG-FNAB是一种传统微创诊断技术，可在术前鉴别甲状腺结节性质，有助于制定甲状腺疾病的精准靶向治疗方案。目前被认作术前诊断良恶性甲状腺结节的最可靠的方法，从而避免非必要的甲状腺诊断性手术。根据美国甲状腺协会（ATA）、美国临床内分泌学会和诸多其它的指南，建议将UG-FNAB作为术前诊断方法。大量研究表明，UG-FNAB对甲状腺结节的诊断敏感性为73.5％～100％，特异性为50.7％～97.0％，准确度为68.8％～98.8％，阳性预测值为55.9％～98.7％，阴性预测值96.3％～100.0％。

虽然UG-FNAB有上述优势，但其临床价值仍具争议，其对手术病例恶性比的影响仍不明确。根据我们查阅的文献，尚未有UG-FNAB能否减少良性手术病例数量，改善手术病变恶性比的报告。

因此，我们课题组对齐鲁医院六年间实施甲状腺UG-FNAB和甲状腺手术中断时间序列数据进行分段线性回归分析，旨在评估UG-FNAB对甲状腺手术病例数量和恶性比的影响，并证实UG-FNAB检查能否实现”只有恶性结节应接受诊断性手术（良性疾病应保守处理）'，即西方实践中的'以不伤害患者为先（希波克拉底誓言不伤害患者原则）'的愿景。

主要方法

研究人群与数据来源：从山东大学齐鲁医院医院信息系统（HIS）追溯收集了2013年1月至2018年12月间接受甲状腺手术及UG-FNAB患者数据。HIS数据包含入院记录，即包括患者的年龄、性别、住院区、住院号、甲状腺病变的病理诊断、手术日期等。该研究共有10495名患者，包括UG-FNAB开展前期3317名患者及UG-FNAB开展后期7178名患者。其中女性为7911人（占75.0％），男性为2634人（占25.0％）。平均年龄为47.1（范围15-84）岁。两组之间的平均年龄差异（P = 0.403）和男女比例差异（P = 0.384）均无统计学意义。

细针穿刺细胞活检细胞学诊断：在2015年ATA成人甲状腺结节和分化型甲状腺癌管理指南以及UG-FNAB的中国共识和管理指南中，推荐在超声图像的引导下进行甲状腺结节的诊断性细针穿刺。将针吸所得组织置于载玻片上并涂片，95%乙醇固定后行HE染色。通常每个结节操作2到3次。取样后病人需在观察区接受10至20分钟的医学观察。细胞学样本由三位病理学家根据新版Bethesda甲状腺细胞病理学报告系统进行诊断。在外院接受甲状腺FNAB的患者应进行会诊，并对2015年ATA管理指南中建议Bethesda Ⅲ类和Ⅳ类结节进行重复UG-FNAB。

统计分析：对中断时间序列（ITS）数据进行分段线性回归分析，以评估UG-FNAB相关的两个参数，即后续结果的水平变化和趋势变化。干预前期定义为2013年1月至2015年2月（26个月）。干预后期包括从2015年3月到2018年12月的每月的时间点（46个月）。回归模型定义如下：

 Y = β0 + β1 × 时间 + β2 × UG-FNAB + β3 × UG-FNAB × 时间

β0评估时间序列开始前的结果的基线水平，

β1评估UG-FNAB干预前的趋势，

β2评估UG-FNAB干预前、后时间点立即发生的水平变化，

β3评估UG-FNAB干预后立即发生的趋势变化。

分析基于干预前的26个数据点（2013年1月至2015年2月）和干预后的46个数据点（2015年3月至2018年12月）。依据Akaike信息量准则（AIC）得出最终模型，以判断模型的优缺点，并选择列入方程式的回归项以最大化统计能力。水平变化模型更适合分析甲状腺手术病例的恶性比。通过从回归方程中删除UG-FNAB×时间的相互作用项可使AIC值变小。Durbin统计数据表明模型中无显著自相关（P>0.05）。所有分析均使用R3.5.1软件进行。

重要结果

 为使恶性肿瘤遗漏最小化，医生应结合细胞学诊断、超声特征和临床危险因素对甲状腺结节进行临床治疗。如第一次细胞学检查不能明确病变性质，特别是对于细胞学诊断不明确的病例，则需重复UG-FNAB。如细胞学报告为恶性，则建议患者择期手术（恶性淋巴瘤和转移性恶性肿瘤除外）。如细胞学报告为可疑恶性肿瘤，则应根据临床危险因素、超声特征和患者意愿进行与恶性细胞学结果类似的手术处理。在研究期间无遗漏任何恶性肿瘤，也无任何渎职诉讼。

齐鲁医院手术病例从2013年的1497例增加到2018年的2002例，年均增加101例（图1）。手术病例曲线相对平坦或略微倾斜。UG-FNAB病例从15年的1367例迅速增加到18年的3402例，年均增加678例。UG-FNAB病例曲线相对较陡。

同时，从2013年到2018年，手术病例中恶性比例逐年增加（图2）。可以看出，在2013年的干预前期，齐鲁医院对具有恶性和可疑超声图像的结节直接进行诊断性手术和采用术中快速冰冻诊断指导手术治疗，超过一半（50.9％）患者为不需要手术治疗的良性肿瘤，但出于诊断目的进行了腺叶切除术。在2018年的干预后期，超声图像高度提示为恶性的结节将接受UG-FNAB以明确是否为恶性肿瘤，因此只有21.3％的患者因良性病变而接受手术，大量良性病变的患者避免了诊断性手术。

由于UG-FNAB的实施，手术病例回归线在2015年3月出现拐点，干预后回归线的斜率低于干预前（图3）。这表明基于干预后实际手术病例数的预测值（灰色区域中的实线）比基于干预前监测数据的预测值（灰色区域中虚线）要低。换言之，UG-FNAB的施行在一定程度上减缓了齐鲁医院甲状腺手术病例的快速增长。

实施UG-FNAB前后，手术病例中恶性比逐月增加（图4）。ITS分析显示，在2015年3月手术病例的恶性比发生了显著水平变化（P<0.01）。图4灰色区域中的虚线表示如果未施行UG-FNAB预测的ROM的回归线，实线表示在施行UG-FNAB后的ROM回归线。显而易见，UG-FNAB干预显著增加了手术病例中的恶性比。在UG-FNAB实施前期组和后期组之间，ROM增加了14.5％。卡方检验表明，前期组和后期组的ROM有显著差异（ROM：58.7％和73.2％；P<0.01）。由于穿刺经验日益丰富，UG-FNAB实现了对恶性肿瘤患者的有效分诊。

ITS分析显示，UG-FNAB检查和时间因素对手术病例中恶性比的增加具有统计学意义（P<0.01）。排除时间因素影响后，由于施行了UG-FNAB技术，手术病例中恶性比增加了4.781％。平均每月增加0.389％（P <0.01）。

研究特点

1、本研究是术前成功实施甲状腺UG-FNAB的典范。对于尚未施行UG-FNAB的其他医院具有重要借鉴意义。

2、UG-FNAB检查可以显著减少良性病变患者不必要的诊断性手术数量，并显著增加手术病例中恶性肿瘤的比例。

3.本研究应用线性回归模型来拟合数据，可有效探讨干预措施（UG-FNAB）对结果变量（手术恶性比）的影响。

临床意义

本研究意义之一：UG-FNAB是广泛应用于甲状腺病变的一线诊断方法之一，有助于临床治疗路径、手术方法的选择。大多数具有良性病变、尤其是非肿瘤性良性病变患者仅需定期临床随访，无需手术治疗。而恶性肿瘤的进展不仅会导致生活质量下降，还会危及患者的生命。甲状腺癌的早期发现尤为重要，因其容易发生淋巴结转移、具有腺外浸润风险。根据ATA指南，对于良性肿瘤、交界性肿瘤、低危和高危癌的手术方式有所不同。因此，术前诊断对于正确分诊患者并选择适当疗法非常重要。

本研究意义之二：UG-FNAB适用于甲状腺结节的大规模筛查，并可减少不必要的诊断性手术。自2015年3月将UG-FNAB用作术前诊断方法以来，UG-FNAB和甲状腺手术的数量均明显增加。甲状腺手术量从2013年的1479例稳定增长到2018年的2002例。具有非肿瘤性病变且无临床症状的患者将不再接受手术。通过UG-FNAB确诊为恶性的患者接受手术，使得ROM总体显著增加（从58.7％增至73.2％）。

本研究意义之三：UG-FNAB明确诊断为恶性病变（除外淋巴瘤和转移）的患者才实施手术治疗，有利于避免手术并发症、减轻患者和医疗系统的经济负担。UG-FNAB实施后期和实施前期相比，甲状腺手术的总体ROM增加了14.5％，调整时间因素后，实施UG-FNAB使得甲状腺手术的ROM提高了4.78％，这是齐鲁医院实施术前UG-FNAB的显著效果。

本内容仅供医疗专业人士阅读

通讯作者：刘志艳

原山东大学副教授、副主任医师。现就职于上海市第六人民医院病理科。中华医学会病理学分会头颈部学组委员；中国临床肿瘤学会甲状腺癌专家委员会常务委员。

参考文献：

1. Gharib H, ., Papini E, ., Paschke R, ., et al. American Association of Clinical Endocrinologists, Associazione Medici Endocrinologi, and European Thyroid Association medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules: Executive Summary of recommendations. Endocrine Practice 2010;33:468-75.

2. Burman KD, Wartofsky L. CLINICAL PRACTICE. Thyroid Nodules. New Engl J Med 2015;373:2347.

3. Mandel SJ. A 64-year-old woman with a thyroid nodule. Jama the Journal of the American Medical Association 2004;292:2632-42.

4. Goldfarb M, Gondek S, Solorzano C, et al. Surgeon-performed ultrasound can predict benignity in thyroid nodules. Surgery 2011;150:436-41.

5. Leenhardt L, Erdogan MF, Hegedus L, et al. 2013 European thyroid association guidelines for cervical ultrasound scan and ultrasound-guided techniques in the postoperative management of patients with thyroid cancer. Eur Thyroid J 2013;2:147-59.

6. Tian W, Sun H, He Q. Expert consensus and operating guidelines for ultrasound-guided fine needle biopsy of thyroid nodules (2018 Version)(in Chinese). Chinese Journal of Practical Surgery 2018;38:6-9.

7. Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid 2016;26:1-133.

8. Gharib H, Papini E, Garber JR, et al. American Association of Clinical Endocrinologists, American College of Endocrinology, and Associazione Medici Endocrinologi Medical Guidelines for Clinical Practice for the Diagnosis and Management of Thyroid Nodules--2016 Update. Endocr Pract 2016;22:622-39.

9. Tian W, Sun H, He Q. The Chinese consensus and management guideline of ultrasound guided thyroid fine needle aspiration. Chin J Pract Surg 2018;38:241-3.

10. Cibas ES, Ali SZ. The 2017 Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology. Thyroid 2017;27:1341-6.

11. Liu Z, Liu D, Ma B, et al. History and Practice of Thyroid Fine-Needle Aspiration in China, Based on Retrospective Study of the Practice in Shandong University Qilu Hospital. J Pathol Transl Med 2017;51:528-32.

12. Kennichi K, Liu ZY, Hirokawa M. [Thyroid FNA Cytology: Differential diagnoses and Pitfills]. Japan: Book Way GLOBE; 2017.

13. Rusinek D, Swierniak M, Chmielik E, et al. BRAFV600E-Associated Gene Expression Profile: Early Changes in the Transcriptome, Based on a Transgenic Mouse Model of Papillary Thyroid Carcinoma. PLoS One 2015;10:e0143688.

14. Bernal JL, Cummins S, Gasparrini A. Interrupted time series regression for the evaluation of public health interventions: a tutorial. Int J Epidemiol 2017;46:348-55.

15. Lloyd RV, Osamura RY, Klöppel G, et al. WHO classification of tumours:Pathology and genetics of tumours of endocrine organs. 4th ed. Lyon: IARC; 2017.

16. Kakudo K, Bychkov A, Bai Y, et al. The new 4th edition World Health Organization classification for thyroid tumors, Asian perspectives. Pathol Int 2018;68:641-64.

17. Liu Z, Zhou G, Nakamura M, et al. Encapsulated follicular thyroid tumor with equivocal nuclear changes, so-called well-differentiated tumor of uncertain malignant potential: a morphological, immunohistochemical, and molecular appraisal. Cancer Sci 2011;102:288-94.

18. Bai Y, Kakudo K, Li Y, et al. Subclassification of non-solid-type papillary thyroid carcinoma identification of high-risk group in common type. Cancer Sci 2008;99:1908-15.

19. Liu Z, Liu D, Ma B, et al. History and Practice of Thyroid Fine-Needle Aspiration in China, Based on Retrospective Study of the Practice in Shandong University Qilu Hospital. Journal of pathology and translational medicine 2017;51:528-32.

20. Liu Z, Kakudo K, Bai Y, et al. Loss of cellular polarity/cohesiveness in the invasive front of papillary thyroid carcinoma, a novel predictor for lymph node metastasis; possible morphological indicator of epithelial mesenchymal transition. J Clin Pathol 2011;64:325-9.

21. Kakudo K, Kameyama K, Miyauchi A, et al. Introducing the reporting system for thyroid fine-needle aspiration cytology according to the new guidelines of the Japan Thyroid Association. Endocr J 2014;61:539-52.

22. Kocjan G, Cochand-Priollet B, de Agustin PP, et al. Diagnostic terminology for reporting thyroid fine needle aspiration cytology: European Federation of Cytology Societies thyroid working party symposium, Lisbon 2009. Cytopathology 2010;21:86-92.

23. Gao L, Ma B, Zhou L, et al. The impact of presence of Hashimoto's thyroiditis on diagnostic accuracy of ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy in subcentimeter thyroid nodules: A retrospective study from FUSCC. Cancer Med 2017;6:1014-22.

24. Lee MJ, Hong SW, Chung WY, et al. Cytological results of ultrasound-guided fine-needle aspiration cytology for thyroid nodules: emphasis on correlation with sonographic findings. Yonsei Med J 2011;52:838-44.

25. Chung J, Youk JH, Kim JA, et al. Initially non-diagnostic ultrasound-guided fine needle aspiration cytology of thyroid nodules: value and management. Acta Radiol 2012;53:168-73.

26. Xing M, Haugen BR, Schlumberger M. Progress in molecular-based management of differentiated thyroid cancer. Lancet 2013;381:1058-69.

27. Labourier E, Shifrin A, Busseniers AE, et al. Molecular Testing for miRNA, mRNA, and DNA on Fine-Needle Aspiration Improves the Preoperative Diagnosis of Thyroid Nodules With Indeterminate Cytology. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:2743-50.

28. Vuong HG, Ngo HTT, Bychkov A, et al. Differences in surgical resection rate and risk of malignancy in thyroid cytopathology practice between Western and Asian countries: A systematic review and meta-analysis. Cancer Cytopathol 2019:10.1002/cncy.22228.

29. Association CM. Chinese Medical Association Management Guidelines for Endocrine and metabolic diseases. 2nd ed. Beijing, China: People Hygiene Press; 2009.

30. Association CM. Chinese Medical Association management guidelines for Surgery. 2nd ed. Beijing, China: People Hygine Press; 2011.

31. Kakudo K, Kameyama K, Miyauchi A, et al. Introducing the reporting system for thyroid fine-needle aspiration cytology according to the new guidelines of the Japan Thyroid Association. Endocr J 2014;61:539-52.

32. Neagoe RM, Sala DT, Pascanu I, et al. A COMPARATIVE ANALYSIS OF THE INITIAL EAST EUROPEAN CENTER EXPERIENCE WITH A WESTERN HIGH-VOLUME CENTER FOR OPEN MINIMALLY INVASIVE PARATHYROIDECTOMY (OMIP) AS TREATMENT OF PRIMARY HYPERPARATHYROIDISM. Acta Endocrinol (Buchar) 2016;12:297-303.

33. Takami H, Ito Y, Okamoto T, et al. Therapeutic strategy for differentiated thyroid carcinoma in Japan based on a newly established guideline managed by Japanese Society of Thyroid Surgeons and Japanese Association of Endocrine Surgeons. World journal of surgery 2011;35:111-21.