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《Endocrinology and Metabolism Clinics of North America》杂志2020 年9月刊载[Sep;49(3):387-399.]美国Oregon Health & Science University的Stuti Fernandes, Elena V Varlamov, Shirley McCartney, Maria Fleseriudoi撰写的综述《垂体炎的新病因：免疫检查点抑制剂。A Novel Etiology of Hypophysitis: Immune Checkpoint Inhibitors》 （Doi: 10.1016/j.ecl.2020.05.002.）。 检查点抑制剂触发免疫过程对抗癌细胞，从而引起细胞毒性和对正常细胞产生自身抗体。垂体炎是一种常见的内分泌毒性。在治疗期间和治疗后的任何时候都可能发生垂体炎，需要密切的临床监测和筛查垂体功能障碍。高剂量糖皮质激素治疗和暂时停止免疫治疗适用于伴有顽固性头痛和视觉改变的严重垂体炎和肾上腺危象。提高对这种新型垂体炎的认识和多学科合作是改善结果的必要条件。本文综述了免疫检查点抑制剂的作用和使用免疫检查点抑制剂对垂体的副作用。 要点 ●伊匹单抗（ipilimumab）和联合免疫治疗下较常见会发生垂体炎;垂体炎可在发病后迅速发展，并可在停止免疫治疗后6个月延迟发生。 ●头痛、垂体前叶功能障碍和轻度垂体增大是主要特征。尿崩症和视觉改变是罕见的。 ●垂体功能恢复不稳定;通常持续存在促肾上腺皮质激素缺乏。 ●高剂量糖皮质激素并不能改善所有患者的预后，只推荐用于严重的情况:出现压迫症状和肾上腺危象。 ●即使在中止免疫治疗后，也应继续对内分泌功能障碍进行筛查。 引言 免疫检查点抑制剂(ICPi)用于癌症治疗是通过阻断细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)来发挥作用的。这些免疫检查点抑制剂(ICPi)药物彻底改变了肿瘤学，提高了晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、结肠直肠癌和其他癌症患者的生存率(表1)。免疫检查点抑制剂(ICPi)药物可作为单药治疗，也可与其他检查点抑制剂或与化疗药物联合使用。然而，免疫检查点抑制剂(ICPi)治疗可引发影响皮肤、结肠、肺和内分泌器官的自身免疫性副反应。与免疫检查点抑制剂(ICPi)治疗相关的内分泌疾病包括垂体炎、糖尿病、原发性肾上腺功能不全和甲状腺功能障碍。如果不及时诊断和治疗，这些内分泌疾病会对已经患病的患者造成严重的并发症发生率和死亡率。在这篇综述文章中，我们讨论了免疫检查点的功能，免疫检查点抑制剂(ICPi)药物的作用，重点讨论了垂体副反应，并为免疫检查点抑制剂(ICPi)诱导的垂体炎的治疗提供了证据和建议。 免疫检查点的功能 免疫检查点是T淋巴细胞表面的分子，在免疫自体耐受、自身免疫的预防和免疫系统反应的调节中发挥重要作用。CTLA-4和PD-1就是这样的两个分子，它们具有抑制T细胞活性的功能，是几种用于治疗癌症的药物的靶点。CTLA-4结合B7配体和防止早期的幼稚的和记忆的（naive and memory）T细胞激活,而PD-1通过与PD-L1和PD-L2互动在外围组织中减弱T细胞的功能。 CTLA-4调节性T细胞表面上，但主要是在传统的T细胞胞内，结构性表达的糖蛋白。传统T细胞中的T细胞受体激活导致CTLA-4移动到细胞表面。CTLA-4一旦到达表面，通过与B7-1和B7-2 (CD80和CD86)结合，在如巨噬细胞或树突状细胞等抗原呈递细胞(APCs)上发挥抑制作用。这阻断了CD28 (T细胞活性的刺激因子)与其配体的结合，并导致B7配体的内吞，从而将其从抗原呈递细胞(APCs)中移除。结合还会诱导吲哚胺2,3-双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase)，刺激如转化生长因子-β等调节细胞因子的产生，从而进一步抑制抗原呈递细胞(APCs)或T细胞。 与CTLA-4一样，PD-1是一种糖蛋白，但在许多不同的细胞上表达，包括T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞。与CTLA-4相比，PD-1对T细胞活化的抑制作用更大。PD-1与配体(PD-L1或PD-L2)结合可抑制CD28对磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3激酶(phosphatidylinositol-4,5- bisphosphate 3-kinase)和Akt (PI3K/Akt通路)的激活，从而阻断葡萄糖摄取。这导致了T细胞的衰竭。PD-1的激活也可以阻止转录因子和细胞存活因子B-cell lymphoma-extra-large的诱导。肿瘤细胞通过在免疫效应细胞上过量分泌PD-1和CTLA-4，在癌细胞上过量分泌PD-L1来逃避免疫破坏(见图1和图2，表1) 图1。CTLA-4的抑制作用。(1) T细胞与抗原呈递细胞(如巨噬细胞)上的CD80/86结合，触发抑制信号传导。(2)释放转化生长因子-B (TGF-B)，抑制T细胞功能。(3) CTLA-4结合可导致转胞吞作用（transendocytosis），从而将CD80/86从抗原呈递细胞表面去除，降低配体的可用性。(4) CTLA-4与CD80/86结合可诱导吲哚胺2,3双加氧酶(indoleamine 2,3 dioxygenase, IDO)，可抑制T细胞活性。(5)通过与CTLA-4的结合竞争抑制与CD28的结合，防止T细胞的活化。(6)主要组织相容性复合体(MHC) II类与T细胞受体在CD4细胞上的结合增强了T细胞与抗原呈递细胞之间的粘附。(7) CTLA-4和CD80/86结合在调节性T细胞上导致T细胞受到抑制。 图2。PD-1抑制作用。抗原呈递细胞(如树突状细胞)通过结合CD28激活免疫系统。这导致PI3k通路的激活和葡萄糖摄取的增加，促进细胞增殖和效应功能。PD-1与PDL-1结合可抑制这一途径，导致葡萄糖摄取减少和糖异生，最终导致细胞死亡。细胞存活因子B-cell lymphoma–extra large(Bcl-xL)也被抑制。 表1检查点抑制剂的类型和垂体炎的发生率。
免疫检查点抑制剂引起内分泌功能障碍的发病机制 检查点抑制剂导致效应T细胞的增加，这些T细胞对肿瘤细胞上的自身抗原作出反应。然而，使这些药物对癌细胞有效的相同机制导致了自身免疫。通过自身抗原介导的细胞毒性和产生T细胞依赖的自身抗体而发生自身免疫。这导致组织损伤和释放自身抗原，启动更多的自身反应T细胞，导致自身免疫的正反馈循环。自身免疫作用的程度可能与肿瘤对免疫治疗的反应有关;在一项对接受抗CTLA -4治疗的黑色素瘤患者的回顾性研究中，肿瘤退缩与3级或4级自身免疫毒性的发展密切相关。 虽然其他系统可能受到影响，但一些内分泌器官似乎特别容易出现免疫检查点抑制剂（ICPi）治疗的副作用;易感性可能是由垂体、甲状腺和肾上腺的高血管分布（high vascularity）引起的。抗CTLA -4治疗比抗PD-1/PD-L1治疗更容易导致垂体炎。这可能是由T细胞在应答每种药物时产生的自身反应效应的差异引起的；然而，尚不清楚确切的原因。抗CTLA -4药物能够激活近期的胸腺迁移，而抗PD -1/PD-L1药物更可能作用于已存在的外周效应T细胞。因此，抗CTLA -4药物可产生新的垂体效应T细胞，而抗PD -1/PD-L1可增强已存在的垂体反应性T细胞的活性。此外，垂体表达CTLA-4，使其成为这些药物的直接靶点。对一系列患者(采用CTLA-4阻断治疗)的尸检发现，所有患者都有CTLA-4抗原的表达，但在一例有严重垂体炎的临床和病理证据的患者中发现达最高水平。病理证实为II型和IV型敏感机制。没有证据表明垂体表达PD-1或PD-L1, IgG类免疫检查点抑制剂（ICPi）治疗也可能在引起垂体炎中发挥作用。与伊匹单抗（ipilimumab ）(IgG1亚类)相比，曲美母单抗（Tremelimumab） (IgG4亚类)的垂体炎发生率较低。IgG4在激活补体方面表现不佳，这可能是在伊匹单抗（ipilimumab）治疗的患者中垂体炎发生率较高的另一个原因。 垂体炎的发生率和危险因素 垂体炎，定义为垂体腺和/或垂体柄的炎症，是在一般人群中的罕见的疾病。垂体炎可以是原发性的(与垂体腺分离的炎症)，也可以是继发性的(由药物、感染或全身状况引起)。淋巴细胞性垂体炎是最常见的垂体炎，主要发生在女性(男女比例为1:6)，与妊娠或产后期有关。据报道，免疫检查点抑制剂（ICPi）治疗相关的垂体炎的总发病率高达17%，男性发病率较高(男女比例为4:1)。即使(由较高的黑素瘤发病率引起)控制男性较高的免疫检查点抑制剂（ICPi）治疗，男性的优势仍然存在。男性、年龄较大和较高的药物剂量是免疫检查点抑制剂（ICPi）治疗相关垂体炎的危险因素。有研究表明，细胞毒性化疗和脑部放疗可通过消耗免疫细胞（immune cell depletion）来预防垂体炎。除一项研究外，伊匹单抗（Ipilimumab）联合化疗可引起垂体炎。在开始使用伊匹单抗（ipilimumab）之前先接受放疗的晚期黑色素瘤脑转移患者中也没有垂体炎的报道。在接受伊匹单抗（ipilimumab）联合贝伐珠单抗、前列腺特异性抗原疫苗或前列腺癌细胞疫苗的患者中，垂体炎的发生率没有变化。这表明这些辅助治疗(放疗也是一种辅助治疗，可以预防上面提到的垂体炎)并不影响ICPi治疗的垂体毒性。垂体炎的发病率也随剂量增加而增加;接受低剂量(《》3 mg/kg)ipilimumab治疗的患者的垂体炎发生率为1.8% - 3.3%，而接受高剂量(>3 mg/kg)的ipilimumab治疗的患者的垂体炎发生率为4.9% - 17%。 与抗PD -1/PD-L1治疗相比，抗CTLA -4治疗具有更高的垂体炎发生率。此外，联合ICPi治疗(特别是ipilimumab和nivolumab)增加垂体细胞炎的风险。 垂体炎的筛查 患者应在开始治疗前进行基线生化评估。伊匹单抗（ipilimumab）药品说明书建议在治疗前和每次剂量逐步递增前进行临床化学、促肾上腺皮质激素(ACTH)和甲状腺功能测试。法国内分泌学会指南建议采用血清钠、早晨8点的皮质醇、如果早晨的皮质醇低于18 μg/dL的ACTH、促甲状腺激素(TSH)、游离T4和黄体生成素[LH]/卵泡刺激素[FSH]/男性的睾酮、月经周期紊乱的女性的FSH/LH/雌二醇,以经后的女性只检查FSH,进行治疗前评估。这些指南进一步建议在头6个月的每次治疗中监测血清钠、TSH、游离T4、早晨8点的皮质醇和(男性患者的)睾酮，在接下来的6个月的每一次其他治疗中监测，以及在临床症状提示时根据需要监测。 新发病的低钠血症、乏力和食欲减退应提示评估肾上腺功能不全。此外，应向患者及其家属询问垂体炎的体征和症状，以提高在两次就诊之间的发现。即使在中止ICPi治疗，尤其是纳武单抗（nivolumab）治疗后，仍有内分泌功能障碍的报道。因此，即使免疫治疗中止后，筛查也应继续进行，虽然监测的持续时间尚不清楚。 临床表现/MRI发现 垂体炎通常在治疗早期发生，中位发病时间为2至3个月；然而，有报道早在开始治疗4周后就有发生。有报道在停止免疫治疗6个月后出现2例迟发性ACTH缺乏。症状是细微的(subtle)和非特异性的，最常见的是疲劳(59%-73%)和头痛(32%-87%)。其他症状包括低血压、恶心、神志不清、闭经和性功能障碍。与其他形式的自身免疫性垂体炎相比，视觉障碍是不常见的，可能是由通常轻微的垂体增大引起的。尿崩症(DI)仅在少数病例报告中有报道，应引起垂体转移的怀疑，这通常引起尿崩症（DI）。垂体MRI可显示垂体增大、垂体柄增厚和不均匀强化(图3)。视交叉受压迫极少见。垂体MRI异常常先于垂体炎的临床表现；在一项对接受伊匹单抗（ipilimumab）治疗的患者进行研究，在发生生化缺乏前的中位1周观察到MRI的改变。因此，磁共振成像检查中发现垂体炎的影像学证据应促使密切监测垂体功能障碍的发展。然而，通常没有放射影像学上的改变。一项对CTLA-4抑制剂诱发的垂体炎患者的研究报告，23%的患者磁共振成像表现正常。因此，有正常表现的垂体不能排除垂体炎的可能。 图3.对比剂注射后垂体T1图像，冠状位(上)和矢状位(下)。(左)免疫检查点抑制剂治疗开始前的正常大脑MRI。(右)开始nivolumab/ipilimumab治疗6周后的MRI(患者出现新发病的头痛、恶心、和呕吐)。垂体增大测量8x 9 x13毫米;注意到对比增强后不均匀强化。 当怀疑发生垂体性炎时，应开始进行实验室检查，测量激素(皮质醇、促肾上腺皮质激素或促肾上腺皮质激素兴奋试验、TSH、游离T4、FSH、LH、胰岛素样生长因子[IGF]-1、泌乳素、睾酮/雌二醇、电解质、配合尿液和血浆渗透压浓度[paired urine, and plasma osmolarity])。如果怀疑有肿块占位效应，如果存在激素异常，并排除垂体转移，建议行垂体MRI检查。诊断时，以皮质醇和促甲状腺激素细胞功能障碍最为常见。促性腺激素功能障碍也经常有报道。IGF-1和泌乳素缺乏的情况比较少见。在接受伊匹单抗（ipilimumab）治疗的患者中，垂体内分泌功能障碍的诊断频率是多种多样的:肾上腺(50%-100%)、甲状腺(61% -100%)、性腺(38%-100%)、IGF-1/GH(17%-43%)、泌乳素升高(0%-11%)、泌乳素降低(44%-92%)和尿崩症（DI）(0%)。肾上腺功能不全/垂体炎的分级见表2。 表2肾上腺功能不全/垂体炎分级。
管理 最初的建议是中止免疫检查点抑制剂（ICPi）治疗，开始使用大剂量糖皮质激素(GC)；然而，这一策略并没有显示能改善结果。回顾性研究表明，伊匹单抗（ipilimumb）诱发的垂体炎患者接受高剂量类固醇治疗与接受低剂量类固醇治疗相比，垂体缺乏或垂体增大的消退频率和时间没有差异。此外，有研究表明，大剂量糖皮质激素（GC）可能会降低ICPi的治疗效果。一项对黑色素瘤伴有伊匹单抗（ipilimumab)诱发的垂体炎患者的回顾性研究表明，与低剂量糖皮质激素（GC）(替代)相比，高剂量糖皮质激素（GC）治疗的患者生存期降低，出现治疗失效的时间缩短。因此，在没有严重疾病或压迫症状(顽固性头痛或视交叉受压迫引起视觉改变)的情况下，目前的建议是若没有禁忌证，用替代剂量的糖皮质激素（GC）和其他激素治疗垂体缺乏症。但是，有压迫症状的严重垂体炎应使用高剂量糖皮质激素(1 mg/kg/天的强的松或同等剂量)治疗。大剂量糖皮质激素也可能有适应证用于其他ICPi的毒性(皮肤病、风湿病、胃肠道/肝脏炎症，或肺炎)。 肾上腺轴 典型的糖皮质激素（GC）替代方案是15 到 20毫克氢化可的松/天或同等剂量。出现肾上腺危重症和/或严重低钠血症的患者应接受初始应激剂量糖皮质激素(首选静脉注射氢化可的松)和液体治疗，随后逐步减少至生理替代方案。应该对患者进行生病时期的管理（sick day management）和应急剂量（stress-dosing）的教育。还应建议患者佩戴医疗警示手环（medical alert bracelet），并配备可注射的高剂量糖皮质激素药物（kit），以备紧急使用。 甲状腺轴 如果存在中枢性甲状腺功能减退，应开始服用左旋甲状腺素（levothyroxine）。如果同时有肾上腺功能不全，糖皮质激素替代应先于甲状腺激素替代。由于TSH在中枢性甲状腺功能减退症中不可靠，左旋甲状腺素应以滴定到游离T4的参考范围的中上半部为目标（titrated to a goal of middle to upper half of the reference range for free T4）。对于没有心血管疾病的年轻患者，建议开始治疗时使用替代剂量的一半(0.8 mg/kg/天)。这是为了避免过度替代，因为与ICPi相关的甲状腺功能减退可能是短暂的，而PD-1治疗的患者可能会发生甲状腺功能亢进。对于已知冠状动脉疾病的患者，建议从低剂量开始。TSH和游离T4应在大约4周内重复。不推荐使用三碘甲状腺氨酸(Triiodothyronine，L-T3)、甲状腺片（thyroid extract）或其他甲状腺激素制剂，因为这些制剂可能含有不同数量的活性甲状腺激素（active thyroid hormone），导致甲状腺水平的波动。与中枢性甲状腺功能减退的其他原因相比，TSH升高可能预示垂体甲状腺功能恢复、原发性甲状腺功能减退的发展或非甲状腺疾病综合征的恢复期，因此建议进行对TSH的监测。 性腺轴 在选择的患者中，男性和女性都可以使用性类固醇激素替代。前列腺癌、乳腺癌和子宫癌是睾酮激素和雌激素替代的禁忌证。在不久的将来，希望生育的男性应避免使用睾酮激素。对于有凝血、心血管疾病或中风高风险的患者，一般避免使用性激素替代治疗。 生长激素和泌乳素 在活跃的恶性病变的背景下使用生长激素替代治疗生长激素缺乏是禁忌的。因此，测量IGF-1和检测生长激素缺乏的临床应用是有限的。 泌乳素是多变的，可能是低的;高泌乳素在有ICPi相关的垂体炎中并不常见，可能是由其他药物或垂体柄效应引起的。 继续免疫检查点抑制剂的治疗 虽然最初的建议包括中止ICPi治疗，但发生垂体炎并不需要永久中止，因为激素可以安全替代。最近的一项研究调查了抗PD -1或抗PD-L1在2级及以上的免疫副反应(6.5%与内分泌相关)患者中的重新启动，发现55%的患者出现继发副反应。在复发的患者中，43%的患者有同一类型的复反应的复发；然而，没有报告内分泌副反应的复发。欧洲内科肿瘤协会指南建议对2级或更高级别的垂体炎患者继续进行ICPi治疗，并指出在大多数情况下可以恢复ICPi治疗，但没有给出具体的时间表。伊匹单抗（ ipilimumab）的处方信息文件建议，副反应部分或完全解决(0-1级)的患者，如果接受相当于≦7.5毫克的强的松（prednisone）治疗，应重新开始治疗。在一项对伊匹单抗（ipilimumab）诱发的垂体炎患者的研究中，停药似乎对垂体炎的结果没有影响。 预后 垂体增大很少见，大多数患者(83%-100)垂体增大自行消失，通常导致垂体变小或空蝶鞍。虽然已经注意到有恢复的情况，但几乎在所有患者中促肾上腺皮质激素缺乏是永久性的。性腺轴和甲状腺轴有不同程度的恢复(表3)。 表3检查点抑制剂诱发的垂体炎患者肾上腺轴、甲状腺轴和性腺轴的恢复。 总结 临床医生应该意识到免疫治疗的副作用。检查点抑制剂诱发的垂体炎在治疗过程中出现较早，应定期进行激素评估并加以监测。可能不会在所有患者中发生放射影像学上的垂体改变，但是常规监测发现的垂体增大应提示对垂体轴进行评估。此外，了解肾上腺和甲状腺缺乏的临床表现是必要的，因为如果不及时发现和治疗，这些激素缺乏可能危及生命。认识后应及时开始治疗，如副反应严重应停止ICPi治疗；然而，在解决/改善后，会考虑重新开始治疗。甲状腺轴和性腺轴可以恢复，但肾上腺功能不全通常是永久性的，需要终身糖皮质激素（GC）替代治疗。 |
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