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且看血脂变革之路将何去何从？ 2020年9月6日，心血管健康联盟远程教育平台——ESC2020血脂专场邀请了北京大学第一医院霍勇教授担任主席，复旦大学附属华山医院李勇教授、中南大学湘雅二医院彭道泉教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院陈桢玥教授、中国医科大学附属盛张大庆教授4位嘉宾就2020ESC大会血脂相关前沿信息，分享和讨论了新型调脂方案和心血管全面获益的研究进展。 首先，李勇教授发表了题为“非他汀药物最新进展”的演讲，重点介绍了新型降脂药物inclisiran的最新数据。 通过小干扰RNA技术靶向降低LDL-C， 李教授指出，Inclisiran药物设计瞄准的是PCSK9在肝脏合成过程中RNA转录和翻译的过程，通过沉默靶mRNA，干扰蛋白质的合成，抑制PCSK9的产生，从而使我们的身体始终可以高效地处理低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。Inclisiran是一种人工合成的21-23个核苷酸序列，特殊设计的GaINAc递送系统可以和肝细胞膜上一个特别的受体（被称作去唾液酸糖蛋白受体）结合，特异性进入肝细胞内，封锁mRNA翻译和功能，使得PCSK9大幅度降低。实际上是利用身体内正常存在的生理功能，达到靶向降低LDL-C的作用。 在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）二级预防人群中，ORION-10以及ORION-11全球三期试验入组的是他汀治疗不达标的患者，使用1年2次的inclisiran，就达到了非常明显的对胆固醇降低的作用，除了部分患者皮下注射部位有轻度不良反应以外，与安慰剂相比没有其他严重不良反应。已经有的资料表明，Inclisiran是一个非常安全，并且让患者依从性也大大提高的药物。 ORION-10&11：LDL-C降幅 他汀不耐受的患者中， 今年ESC会议中公布的ORION-10以及ORION-11对他汀不耐受患者的亚组分析显示，使用Inclisiran可以大幅度降低LDL-C，平均降幅约1.8 mmol/L，而且1年注射2次，就能使LDL-C维持在低水平。 Inclisiran对他汀不耐受患者的综合安全性和有效性 Inclisiran降低个体差异， 另一项对三期研究结果的分析结果证实，Inclisiran的有效性在人群中高度一致，个体差异性小。99%使用inclisiran的患者LDL-C降幅超过30%，更有87.4%的患者超过50%。由此可见，Inclisiran对大多数人都有效！ 与安慰剂相比，Inclisiran组可降低大多数患者的LDL-C，同时变异性较低 随后，彭道泉教授详细介绍了脂蛋白（a）[Lp（a）]与心血管残余风险的话题。 Lp(a)升高与心血管事件正相关！ 彭教授认为现有降脂疗法积极治疗后仍存在残余风险，这可能和Lp(a)有关。Lp（a）升高与心血管病风险呈独立的近似线性关系，同时在LDL-C较低情况下仍然存在较高心血管病风险。 Lp(a)是一种在肝脏中产生的致动脉粥样硬化的脂蛋白，主要通过促动脉粥样硬化、促血栓形成和促炎过程，介导心血管疾病风险的增高。系列研究证实，二级预防中将Lp（a）降低至50 mg/dL（随访5年），能将心血管疾病发生风险减少20％。 新型反义寡核苷酸， 彭道泉教授介绍了一种新型调脂药——Pelacarsen（TQJ230），这是一种反义寡核苷酸类药物，也是通过GalNAc技术，特异性进入肝脏，抑制肝脏Lp（a）的合成。通过2期研究，该药的安全性和有效剂量已经探索清晰，中国也会参与全球3期研究。 其2期数据显示，Pelacarsen明显呈现剂量依赖性降低Lp（a），每周20 mg可使Lp（a）降低达到最大效果（降低达到80%），当剂量最高时，98%的患者达到Lp(a)≤50 mg/dL，研究期间该药物显现出良好的安全性和耐受性。 Pelacarsen每周20mg使Lp（a）降低达到最大效果 彭道泉教授还提到，Pelacarsen是一类针对性较强的药物，当前研究显示Pelacarsen可使Lp（a）降低到建议的心血管风险阈值以下，而正在进行的更大规模的Ⅲ期研究（Horizon）将证明Pelacarsen在降低总体研究人群中主要心血管不良事件风险的优势，结果值得期待。 2020ESC血脂变革： 在最后的讨论环节中，陈桢玥教授认为“后他汀时代”新型降脂治疗百花齐放，令人欣慰。Inclisiran非常值得期待，仅需半年一针，淡化了联合方案的起始节点，只要遵从胆固醇理论，患者达标就是硬道理。此外，我们近年来不断刷新LDL-C的靶目标值，但是也应该同时关注这之外的残余风险，包括Lp（a）的风险管理。从机制的角度讲，Inclisiran和Pelacarsen都是靶向的、安全的，希望未来有更多大规模的临床试验来证明其疗效。 张大庆教授也表示，Inclisiran半年一针极大地改善了患者依从性，未来或许可以取代他汀治疗，引领血脂领域的新革命、新未来。彭道泉教授补充道，2020ESC大会中涌现了一批非他汀药物，其中Inclisiran作为一类靶向生物制剂，仅作用于肝脏，较非靶向药物更加安全。 霍勇教授总结，不断下降的血脂靶标让调脂药物适应症前移，联合方案逐渐被推荐用于心血管疾病的“1.5级预防”。2020ESC血脂专场迎来了“多点出击、全面获益”的局面，其中Inclisiran等新型药物的出现为多机制调脂、患者全面获益带来曙光，也鼓励了临床工作者的信心，未来将出现调脂治疗“百花齐放”的新景象！ 点个分享，让更多人知道！ |
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