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β-N-乙酰氨基葡萄糖（O- GlcNAc）对丝氨酸和苏氨酸的修饰发生在多种核蛋白和胞质蛋白，包括转录因子、细胞骨架蛋白、癌基因和激酶等。迄今为止，已经发现超过600种蛋白质被O- GlcNAc修饰。 O-GlcNAc修饰蛋白参与的生物过程包括：核苷酸代谢（例如胸苷激酶），糖代谢（如葡萄糖6磷酸酶），代谢调控（如AMPK），细胞生长和维持（如MYC、Sp1），DNA损伤反应，细胞内转运，转录（如RNA聚合酶II）和翻译（如eIF-5）。 O-GlcNAc的合成通过己糖胺生物合成途径（HBP）进行，利用葡萄糖、乙酰辅酶A、谷氨酰胺和UTP产生UDP-GlcNAc。虽然只有大约2-3%的果糖-6-磷酸进入HBP，但它可以反映细胞的营养状况，从而用于相应调节。  O-GlcNAc修饰是可逆的，称为己糖胺循环（Hexosamine Cycling）。负责添加糖基（O-GlcNAcylation）的酶是O-GlcNAc转移酶（OGT），去除糖基的酶是β-N-乙酰氨基葡糖苷酶（O-GlcNAcase，OGA）。由于OGA基因最初是作为脑膜瘤表达的抗原5基因而分离的，因此也被称为MGEA5基因。 己糖胺循环能够可逆调节靶蛋白活性，起到类似可逆磷酸化调节的作用，所以也称为己糖胺信号通路（Hexosamine (O-GlcNAc) Signaling）。此通路对于生存是必不可少的，其缺陷往往导致严重疾病甚至胚胎致死。  己糖胺通路与营养响应有关，所以对于营养感应疾病（例如2型糖尿病和神经退行性疾病）有重要影响。例如己糖胺通路可以调节胰岛素信号传导，与高血糖、高胰岛素情况下的胰岛素抵抗关系密切。 在正常情况下，OGT位于细胞核内。而当胰岛素长时间作用后，部分OGT移位到质膜，与PIP3结合。OGT在膜上被胰岛素受体激活，糖基化多种关键分子，包括IRS-1、p85 / p110、PDK1、AKT和FOXO等，从而改变胰岛素信号。  IRS-1的修饰导致其磷酸化改变，活性降低，减少与p85的相互作用，造成GSK3β，FOXO和AS160的磷酸化降低。GSK3β磷酸化减少导致糖原合成减少。FOXO磷酸化降低（及其己糖胺修饰增加）导致糖异生增加。AS160磷酸化减少导致GLUT4易位的减少，降低葡萄糖摄取。总体来说，这些修饰导致胰岛素信号被抑制。 己糖胺通路还可以调节细胞的凋亡和分裂等过程。例如，p53的Ser149被O-GlcNAc修饰可以防止Thr155的磷酸化，抑制其泛素化降解，提高p53的稳定性。有报道称视网膜周细胞（pericytes）在高血糖情况下因p53的己糖胺修饰而促进凋亡，与糖尿病引起的视网膜病变相关。  O-GlcNAc修饰还可以通过调节钙调蛋白依赖性蛋白激酶IV（CaMKIV）的磷酸化来调节细胞分裂。在基础状态下，CaMKIV在Ser189处被O-GlcNAc修饰，但是在离子霉素刺激下，Ser189 O-GlcNAc降低，使Thr200磷酸化显著升高，从而被激活。  O-GlcNAc修饰还可以调控氧化应激信号通路，参与基因表达的表观遗传学调控，参与肿瘤等病理过程等等。  参考文献： 1. Zafer Gurel, et al. O-Linked β-N-acetylglucosamine (O-GlcNAc) Modification: A New Pathway to Decode Pathogenesis of Diabetic Retinopathy. Clin Sci (Lond). 2018 Jan 31; 132(2): 185–198. 2. C. Slawson, et al. O-GlcNAc Signaling: A Metabolic Link Between Diabetes and Cancer? Trends Biochem Sci. 2010 Oct; 35(10): 547–555. 3. Po-Han Chen, et al. Functional crosstalk among oxidative stress and O-GlcNAc signaling pathways. Glycobiology. 2018 Aug; 28(8): 556–564. |
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来自： lcy1971 > 《蛋白质的生物合成》
