当你回首往事时 便会发现人生没有失败 只有铺垫
撰文:祁昊楠 ● ● ● 本文将从“类器官”的基本概念,发展历史,治疗潜能,癌症研究进展和未来前景进行详细介绍。 1 顾名思义,类器官(Organoids),即是指它类似于组织器官。其实,它本身是一种基于3D体外细胞培养系统建立的,与体内的来源组织或器官高度相似的一种模型。这些3D体外培养系统可复制出已分化组织的复杂空间形态,并能够表现出细胞与细胞之间、细胞与其周围基质之间的相互作用和空间位置形态。而其本身又能做到与体内分化的组织器官具有相似的生理反应,与来源组织具有极高的相似性。 与传统2D细胞培养模式相比,3D培养的类器官包含多种细胞类型,能够形成具有功能的“微器官”,能更好地用于模拟器官组织的发生过程及生理病理状态,因而在基础研究以及临床诊疗方面具有广阔的应用前景。 科学家Lancaster 和 Knoblich,这样定义类器官: 图2:类器官定义及主要特征
2 回顾类器官的研究历程,必然要谈到“类器官鼻祖”——科学家Hans Clevers。 图3:类器官研究历史 2007年,Hans Clevers 的实验室通过 lineage tracing 验发现小肠和结肠的干细胞为 Lgr5+细胞(如下图所示)。2009年,他又和自己实验室的博士后 Toshiro Sato 用来源于小鼠肠道的成体干细胞培育出了首个微型肠道类器官。 图4:小肠干细胞和结肠干细胞标志基因Lgr5的发现 这一切是怎么发生的?Hans Clevers的实验团队将小鼠肠段中分离出来的隐窝细胞培养在含有ENR(EGF、Noggin、R-spondin)的三维Matrigel培养体系中,他们发现该培养体系下隐窝细胞能够形成类似于肠的微型结构,即隐窝-绒毛样复合体。他们也利用了该培养体系对前期分离并鉴定出来的单个 Lgr5+ 肠干细胞进行培养,发现也能形成具有上述特殊结构的类器官;追踪实验表明,该类器官仍具有 Lgr5+ 肠干细胞的存在,所以该模型能够很好地模拟体内小肠的形态结构和功能。 小肠类器官体系的成功建立开启了类器官研究的新篇章,迅速成为新的研究热点。 图5:肠道隐窝培养系统的建立 Hans Clevers的培养方法启发了其他科学家,他们从小鼠和人的组织中培育出多种类器官。这些类器官细胞团块小到没有血液供应仍能存活,然而又足够大和复杂,可以帮助我们了解组织和整体器官发育,以及生理病理的相关知识信息。 目前3D类器官培养技术已经成功培养出大量具有部分关键生理结构和功能的类组织器官,比如:肾、肝、肺、肠、脑、前列腺、胰腺和视网膜等。 3 图6:类器官的产生和治疗潜能 类器官的研究主要集中于疾病模型,如发育相关问题,遗传疾病,肿瘤癌症等。 通过使用患者的iPSCs可建立有价值的疾病模型,并能在体外模拟重现病人疾病模型;同时,类器官的建立可以实现对药物药效和毒性进行更有效、更真实的检测。由于类器官可以直接由人类iPSCs直接培养生成,相比于动物模型很大程度上避免了因动物和人类细胞间的差异而导致的检测结果不一致。 不过,目前在体外构建组织和器官仍是一大挑战——希望类器官的建立及研究可以帮助人类在这方面更进一步。 4 图7:临床前肿瘤模型的比较 药效和毒理测试 类器官的培养可用于临床前癌症的治疗检测及药物药效和毒性测试。在转化医学的研究中,类器官也发挥着不可小觑的作用,并逐渐走向肿瘤癌症基础研究和临床治疗的中央舞台。 图8:类器官培养应用于个性化癌症治疗和药物开发 可以从患者来源的健康和肿瘤组织样品中建立类器官。与此同时类器官培养物可用于药物筛选,这可将肿瘤的遗传背景与药物反应相关联。来自同一患者健康组织的类器官的建立提供了通过筛选选择性杀死肿瘤细胞而又不损害健康细胞的化合物来开发毒性较小的药物的机会。自我更新的肝细胞类器官培养物可用于测试潜在新药的肝毒性(临床试验中药物失败的原因之一)。在该实施例中,药物B似乎最适合于治疗患者,因为它特异性杀死肿瘤类器官并且不引起肝毒性。 类器官“生物银行” 根据目前的研究进展,建立了活体类器官“生物银行”。其中,肿瘤来源的类器官在表型和基因上都与肿瘤的上皮相似。另外,肿瘤类类器官生物库使生理学相关的药物筛选成为可能。活体类器官生物库可用于确定类器官是否对个体患者的药物反应,具有预测价值。 重演肿瘤形成 图10:用于研究肿瘤发生的类器官培养 图11:类器官研究体细胞突变 癌症是由致病基因突变的逐渐积累引起的。因此,了解在组织稳态和肿瘤发生过程中活跃的突变过程是很重要的。 5 随着类器官的相关研究不断取得进展,人们不免对它的前景产生了更多期待。不过,它也存在局限:
未来,这些局限性是否能够实现突破,使得类器官发挥出更大的作用?让我们拭目以待。 参考文献 作者简介: 祁昊楠,中国科学院上海营养健康所博士。主要研究方向:细胞生物学。 相关科普: — END — 干细胞者说 - 科普 情怀 责任 - |
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