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2019年，11月2日，国家药监局官网发布公告，有条件批准轻度至中度阿尔茨海默病药物甘露特钠胶囊上市，引起生物医药界一片热议。 为何如此引人注目阿尔茨海默症（Alzheimer disease，AD），是一种与年龄有关的神经退行性疾病，俗称老年痴呆症。该病在发病初期记忆力下降、情绪异常，后逐渐丧失生活自理能力，是继心脑血管疾病和恶性肿瘤之后，老年人致残、致死的第三大疾病。 根据《2018年世界阿尔茨海默症报告》（World Alzheimer Report 2018）统计，2018年全球约有5000万AD患者，预计到2050年将增加至1.52亿人。  人类发现阿尔茨海默症已经100多年了，但目前全球用于该病临床治疗的药物只有5种。在过去20多年中，全球各大制药公司相继投入数千亿美元研发，结果是320余个进入临床研究的药物宣告失败。 强烈的临床需求与艰难的研发困境，让人对阿尔茨海默症新药翘首以盼。 全新治疗策略AD至今仍病因不明，且无法预防，治疗及治愈。医学科学界也对该病的致病机理众说纷纭，β-淀粉样蛋白（Aβ）堆积以及Tau蛋白质过度磷酸化是主流假说。因此之前的治疗策略，主要都是消除由此产生的淀粉样蛋白斑块和神经纤维缠结。 简单来说，这是在治疗致病结果，因为引起β-淀粉样蛋白（Aβ）堆积以及Tau蛋白质过度磷酸化的原因其实不清晰，这可能是新药研发遭遇近100%失败率的原因，因为你治疗了结果，但那搞不清楚的源头还在源源不断地造成结果。 这次获批的甘露特钠胶囊与过往所有药物都不一样，它是通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。  今年9月，该药物研究团队在学术期刊《细胞研究》（Cell Research）发表论文，研究发现，在阿尔茨海默病进程中，Aβ的沉积以及Tau蛋白的磷酸化发生的同时，肠道菌群组成也发生变化，导致代谢产物异常，异常代谢产物刺激外周免疫炎症，促使炎性免疫细胞Th1向大脑浸润，引起脑内M1型小胶质细胞的活化，导致阿尔茨海默病相关神经炎症的发生，最终导致认知功能障碍。 这项研究确认了在阿尔茨海默病进程中肠道菌群的改变与大脑认知功能障碍的发生具有相关性，也验证了该药物对阿尔茨海默病转基因小鼠认知功能障碍的改善作用。 未来还有漫长考验根据目前所公布的数据，为期36周的3期临床研究结果表明，新药可明改善轻、中度阿尔茨海默病患者认知功能障碍，且安全性好，不良事件发生率与安慰剂组相当。 但是，药监局的药品上市审批说明中有特别限定“有条件批准”，即“申请人继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按时提交有关试验数据”。 甘露特钠胶囊目前还面临试验数据公布不充分、作用通路和机理不够明确、缺乏病理上的客观评价指标等问题，可以说，它依旧是不够成熟的，它还需要经历更多、更严格、更长久的临床检验。 这是人类首个靶向脑-肠轴的阿尔兹海默症药物，它要经历的质疑和考验很多、很严酷，但我们衷心希望这是人类探索疾病和生命的路上走对的一步。 目前社会痴呆相关成本达1万亿美元，全球药企已经投入上千亿美元进行药物研发屡战屡败，这份希望是来之不易的。 VV观点近年来越来越多的研究表明，肠道菌群不只是影响消化、新陈代谢、免疫反应和炎症等，它还与大脑相互作用形成“肠-脑轴”，影响着我们的情绪、行为及认知功能。  肠道菌群失衡与多种神经、精神疾病密切相关，包括焦虑、抑郁、自闭症、精神分裂及神经退行性疾病等。 2019年9月，《柳叶刀》旗下期刊EBio Medicine发表的一项研究结果表明，通过肠道菌群的作用，一定的饮食结构有望降低阿尔茨海默病风险。 脑-肠轴策略理应成为阿尔茨海默症、帕金森等神经退行性疾病的治疗创新思路，相信在未来，还会有更多的研究团队进行挑战和探索。 参考资料： [1] Wang X, Sun G, Feng T, et al. Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression. Cell Res. 2019 ;29(10):787-803. doi: 10.1038/s41422-019-0216-x. [2] Ravinder Nagpal, et al., (2019). Modified Mediterranean-ketogenic diet modulates gut microbiome and short-chain fattyacids in association with Alzheimer's disease markers in subjects with mildcognitive impairment. EBioMedicine, 10.1016/j.ebiom.2019.08.032 [3] 中国科学院上海药物研究所官网-《耿美玉团队揭示中国原创阿尔茨海默病治疗新药GV-971的作用机理》 因微，专注人体微生态健康管理，带你探索肠道微生物的健康奥秘。因微品牌致力于以益生菌为载体，以肠道微生物基因检测数据为依据，面向用户提供精准、个性化和周期性的微生态健康解决方案。因微系列益生菌，多种配方针对性高效补充益生菌，调节肠道微生态，有效帮助改善肠道健康、身体代谢功能、免疫功能、皮肤健康等。 |
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