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肺癌精准免疫治疗的新进展 -陆舜 上海市肺部肿瘤临床医学中心、上海交通大学附属胸科医院 免疫治疗已全面改变晚期肺癌治疗格局，但仍有许多未知以待探索 Radiotherapy Radiotherapy+I-O - PACIFIC - KN799 Immunootherapy l Ipilimumab+nivolumab l Tremelimumab+ durvalumab l Enhance T-cell stimulation(vaccines) l New agents (ea. ant-NK-R,checkpoint inhibitors) -CheckMate 227 -MYSTIC -KEYNOTE 598 Targeted therapies -IMPOWER-150 Combinations with targeted therapies, eg, VEGF, EGFR TKI Chemotherapy -KEYNOTE-021G -KEYNOTE-189 -KEYNOTE-407 -IMPOWER-131 -IMPOWER-132 -CHCKMATE 227 Harnessing immunomodulatory effects of chemotherapy Clinical trials of Immunotherapy in 1L NSCLC 目录 ·趋势一:理想的联合治疗模式尚待进一步研究 ·趋势二:探索免疫精准治疗正在前行路上 ·趋势三:新型靶点值得关注 ·趋势四:个体化治疗为临床决策提供支持 免疫治疗2.0时代:肿瘤免疫分型指导下的免疫联合治疗策略 肿瘤的免疫分型 免疫沙漠型（冷肿瘤）:低免疫评分。 免疫豁免型:中间免疫评分，CD3+和CD8+T细胞在肿瘤组织间低浸润，在肿瘤浸润边缘高浸润。 免疫炎症型（热肿瘤）:高免疫评分。丰富的炎症细胞浸润。 热肿瘤免疫治疗策略 炎症型，热肿瘤 Ø T细胞和细胞毒性T细胞浸润多 Ø 免疫检查点活化或T细胞功能减弱 靶向T细胞的免疫疗法 靶向T细胞的免疫疗法:功能失常或耗竭的肿瘤浸润淋巴细胞通常表达一系列免疫抑制性受体 Ø 靶向免疫抑制受体 Ø 联合靶向共刺激受体 调控微生物组 冷肿瘤治疗策略总结 Ø 联合放疗:激活免疫原性产生原位疫苗及远隔效应 Ø 联合化疗:累积更多基因突变产生新表位増强免疫源性，释放损伤相关的分子模式（DAMPs）和激发凋亡信号通路等方式提高佐剂效应。还能通过脱靶效应激活免疫效应子，从而导致广泛的免疫激活 Ø 联合靶向：提高MHC1复合体的表达，促使肿瘤相关抗原表达增强，增加T细胞募集。 Ø 联合DDR通路抑制剂:dMMR及MSIh与IO治疗疗效相关 Ø CAR-T Ø 溶瘤疗法:增加抗原诱导的T细胞应答，解除抑制 Ø 肿瘤疫苗:增强新表位的呈现及对TAA的免疫反应 Ø 联合T细胞免疫调节因子:IL-2，IL-7，IL-15，IL=21，IL-12，GM-CSF和IFNα，调节T细胞的增殖，生存和功能 免疫豁免型肿瘤治疗策略 免疫排除型肿瘤 Ø 肿瘤床内无T细胞浸润；肿瘤边界处T细胞累积 Ø 激活致癌途径 Ø 表观遗传调控和肿瘤微环境的重编程 Ø 异常的肿瘤血管系统和/或基质，导致屏障 Ø 缺氧 T细胞迁移调节子 机体缺少募集T细胞的信号，包括指导T细胞运送的趋化因子肿瘤中出现的基因和表观遗 传变异可能抑制了其表达（CXCL9，CXCL10，CXCL11，CCL2和CCL5） Ø 联合表观遗传学调控剂: Ø 联合阻断β-连环蛋白信号通路 破除物理或生化屏障 肿瘤产生异常组织结构。血管网络和很多细胞外基质蛋白的表达都发生了显著变化。 黏附分子调控失常:TKI，PI3Ki，MEKi 联合血管网络正常化:抗VEGF 靶向缺氧诱导因子:抗HIF 联合抗免疫抑制微环境:抗CD39，抗CD73， 抗腺苷受体 IO联合治疗:克服单药免疫治疗耐药，有效对抗各种免疫类型肿瘤 T细胞:加强T细胞功能 肿瘤:冷肿瘤转变为热肿瘤 肿瘤微环境:消除免疫抑制 增强PD-1/PD-L1抑制剂的活性 热肿瘤：PD-1/PD-L1抑制剂 冷肿瘤：联合免疫原性细胞死亡诱导剂 +化疗;+放疗;＋HDAC抑制剂;＋溶瘤病毒 联合其它免疫检查点抑制剂 +CTLA-4（ipilimumab）;+TIM-3（TSR-022）;+LAG-3（LAG-525）;+TIGIT（Tiragolumab） 联合抑制性免疫微环境的阻断药物 +VEGF抑制剂（ramucirumab，anlotinib）；+腺苷-A2aR抑制剂（Ciforadenant）；+巨噬细胞检查点 CD47（IBI188,SHR1603,5F9,AXL148）;+捕获TGF-β（bintrafusp） 联合新型T细胞激活药物 +STING（GSK3745417）;+4-1BB（PF-05082566）;+CD40（CEA-CD40）
目录 ·趋势一:理想的联合治疗模式尚待进一步研究 ·趋势二:探索免疫精准治疗正在前行路上 ·趋势三:新型靶点值得关注 ·趋势四:个体化治疗为临床决策提供支持
选择合适的生物标记物是实现免疫精准治疗的先决条件 目前已发现多种疗效预测标志物可预测PD-1/PD-L1抑制剂疗效，如PD-L1、TMB、MMR等 肿瘤抗原 肿瘤突变和新抗原的生物标志物：TMB|MSI-H|新抗原 炎性肿瘤 炎性肿瘤的生物标志物：PD-L1|PD-L2|TIL|炎症基因标签 免疫抑制 识别肿瘤免疫系统逃避的生物标志物：LAG-3|Tregs|MDSCs|IDO 宿主环境 肿瘤微环境以外的宿主环境因子的生物标志物：微生物组|遗传突变 基因缺失 正向基因 KRAS|P53|POLE/POLD|DDR|PBRM1 负向基因 EGFR|ALK|STK11|PTEN|B2M|JAK1/2 超进展 EGFR|MDM2|MDM4|11号染色体13区带相关基因
选择合适的生物标记物是实现免疫精准治疗的先决条件 肿瘤指标PD-L1，TMB 宿主因素T cell 库，HLA，肠道微生物 肿瘤微环境 肿瘤遗传癌基因背景环境
目前PD-L1的有效性已得到众多肺癌临床研究的验证 KN189证实无论 NSCLC患者PD-L1表达情况如何，帕博利珠单抗联合化疗获益 KN010证实了PD-L1≥1％的NSCLC患者在帕博利珠单抗二线治疗中获益 KN024证实了PD-L1≥50％的NSCLC患者在帕博利珠单抗一线治疗中获益 KN042证实了PD-L1≥1％的NSCLC患者在帕博利珠单抗一线治疗中获益
TMB作为生物标记物的理论基础:突变基因越多，免疫应答越强
肿瘤突变基因越多，新抗原释放就越多，抗肿瘤免疫反应会更强
TMB在免疫治疗中的预测价值值得进一步探讨
KEYNOTE-158研究探索性分析：tTMB状态可能预测帕博利珠单抗后线治疗多种实体瘤的疗效 帕博利珠单抗治疗经选择的、既往接受过治疗的多种晚期实体瘤患者的一项多队列Ⅱ期研究 2020年6月16日，FDA批准帕博利珠单药治疗Ttmb-H≥10mut/Mb且既往治疗后疾病进展不可手术或转移性的成人和儿童实体瘤
2017年FDA批准Pembrolizumab用于晚期MSI-H/dMMR实体瘤患者
然而伴MSI-H/dMMR的晚期NSCLC占全部患者不足5%，在肺癌中的作用也尚不明确
多个新型候选生物标记物仍在不断探索
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