亨廷顿舞蹈病——“死亡之舞”支配下的脆弱生命

亨廷顿病（HD）是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，由位于4 号染色体上IT-15 基因内 CAG 三核苷酸重复序列异常扩增所致。西方国家HD的患病率为（5-7）/10万；而亚洲人患病率较低，每十万人中大约有0.4人患病^[1]。据专家估计，中国目前大约有3万名HD患者^[2]。

在HD疾病进程中，患者日常生活受到严重影响^[3]。2019年国内一项HD调查报告显示，约28.39%的患者办理了残疾证，仅有1/4的患者完全能够自理^[2]，给患者和家庭带来沉重的疾病负担，HD防控刻不容缓^[3]。

2020年5月，氘丁苯那嗪（商品名：安泰坦）在国内获批用于治疗与HD有关的舞蹈病及成人迟发性运动障碍。伴随此次获批，中国成为继美国之后全球第二个批准该药物的国家。

氘丁苯那嗪可有效降低药物代谢速度，从而减少给药频率，同时提高疗效、安全性和耐受性，其上市为我国HD患者带来了全新的治疗选择，也为进一步提升患者生活质量提供了可能。

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“被迫舞蹈”的无奈，严重影响生活质量

HD平均发病年龄为40岁，临床症状涉及运动、认知和精神三大方面的功能障碍，以及其他非特异性表现。随着病情进展，患者会逐渐丧失行动、说话、思考和吞咽的能力，大约在持续发展15~20年后死亡，因此该病也被称为“死亡之舞”^[2]。

在运动障碍中，舞蹈样症状最为常见，表现为无意识的、随机和突然的、扭动和/或转动的运动。对于出现舞蹈样症状的患者来说，吞咽、走路甚至穿衣服都变得非常困难；舞蹈样症状还会导致HD患者失去工作、社交减少和抑郁加重等。

研究表明，在疾病发作的早期，患者工作能力下降，总体功能降低；随着疾病进展到末期，需要对患者进行24小时的护理照顾，给患者及其照料者均带来沉重负担^[4]。

图1. HD对患者生活质量的影响

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近百年来HD治疗进展缓慢，亟待突破

研究表明，HD基因突变产生的mHTT蛋白通过多种机制导致神经元障碍和死亡，其中表达多巴胺D2受体的中型多棘神经元（MSN）易受mHTT蛋白影响^[4]。由于多巴胺受体丢失导致的多巴胺系统功能障碍，可能是导致HD舞蹈样症状的机制之一。基于这一机制，针对舞蹈样症状的主要治疗方案为多巴胺耗竭剂。

然而，遗憾的是，HD治疗进展十分缓慢，迄今为止仍无治疗措施可延缓疾病进展。现有的治疗方式主要是进行对症治疗，使用的多为抗精神病药物^[2]。

此外，《2019亨廷顿舞蹈症患者生存情况调研报告》显示^[2]，目前由于很多HD患者以及临床医生对疾病不了解、对疾病的治疗和管理也缺乏全面和科学的认识，导致出现了近1/3 的受访患者没有接受过治疗的情况。而在已接受治疗的患者中，大部分受访者均表示目前现有的治疗疗效不理想；且由于副作用、费用和购药难这些现实的原因，大多数患者无法坚持服药。

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氘丁苯那嗪正式获批，为患者带来全新治疗选择

氘是氢的稳定非放射性同位素，也称为重氢。氘代药物是将药物分子中的部分氢原子用氘原子取代，由于碳-氘键比碳-氢键更加稳定，将氢替换为氘可以提高药物疗效，并延长药物半衰期^[5]。

氘丁苯那嗪是四苯嗪的一种修饰形式，其中氘原子取代了四苯嗪分子中2个甲氧基的氢原子。其作用机制为可逆地结合到单胺转运蛋白2（VMAT2）和减少摄入的多巴胺进入囊泡，导致突触多巴胺的总体减少。

氘丁苯那嗪可以减缓药物的代谢分解，将活性治疗代谢物的半衰期延长一倍，使用大约一半剂量的氘丁苯那嗪即可达到丁苯那嗪类似的疗效，从而减少给药次数和剂量，提升药物有效性。此外，氘丁苯那嗪通过降低平均峰值血浆浓度，改进耐受性曲线，提高了用药安全性。

氘丁苯那嗪注册临床试验是一项在美国进行的随机、双盲、安慰剂对照多中心试验，共纳入90例HD患者，1:1随机分配到氘丁苯那嗪组和安慰机组，主要临床评价指标为舞蹈病症状最高总评分（TMC评分）。研究结果显示，氘丁苯那嗪组平均TMC评分改善幅度为4.4（安慰剂组1.9，P<0.0001），TMC评分提升6分以上的患者比例为33%（安慰剂组2%）^[6]。

图2. 氘丁苯那嗪显著改善HD患者TMC评分

根据临床疗效总评量表（ CGIC），氘丁苯那嗪组治疗成功率为42%（安慰剂组13%，P=0.002）；根据患者整体印象变化量表（PGIC），氘丁苯那嗪组治疗成功率为51%（安慰剂组20%，P=0.002）。

图3. 氘丁苯那嗪显著提高HD治疗成功率

根据统一评定量表（UHDRS），氘丁苯那嗪组的总运动评分（TMS）平均改善幅度为7.4（安慰剂组3.4，P=0.002）。

图4. 氘丁苯那嗪显著改善HD患者TMS评分

在安全性方面，氘丁苯那嗪组和安慰剂组的神经精神不良事件的发生率相似，且不良事件通常为轻度至中度。氘苯那嗪组最常见的不良反应为嗜睡，通常无需减少剂量即可缓解。

图6. 氘丁苯那嗪组的神经精神不良反应发生率与安慰剂组相似

小结

HD是严重影响患者寿命和生活质量的疾病，但是遗憾的是，目前还没有能够治愈这种疾病的药物，只能通过对症治疗来缓解症状。

氘丁苯那嗪是通过氘代效应得到的新型药物，拥有独特的氘代药物作用机制和久经验证的临床实验数据，不仅可减少用药频率，还可显著提高疗效、安全性和耐受性。随着氘丁苯那嗪在中国获批上市，国内HD患者有了新的治疗选择，希望更多患者从此重获“安”稳人生。

参考文献

[1] 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.亨廷顿病的诊断和治疗指南[J].《中华神经科杂志》2011;44(9):638-641.

[2] 2019亨廷顿舞蹈症患者生存情况调研报告.

[3] Anne-Catherine Bachoud-Lévi , Joaquim Ferreira , Renaud Massart , et al. International Guidelines for the Treatment of Huntington's Disease[J]. Front Neurol. 2019;10:710. 

[4] P McColgan , S J Tabrizi. Huntington's disease: a clinical review[J]. Eur J Neurol. 2018 Jan;25(1):24-34.

[5] 宋瑞捧, 刘佳麟, 李贝, et al. 氘标记药物分子的合成进展[J]. 中国医药工业杂志, 2017;48(6):809-815.

[6] Samuel Frank, Claudia M Testa, David Stamler, et al. Effect of Deutetrabenazine on Chorea Among Patients With Huntington Disease: A Randomized Clinical Tria[J].JAMA. 2016;316(1):40-50.