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续： 从PC/PGL与遗传综合征的关联 到PC/PGL的发病机制 从PC/PGL的早期描述开始，到将PC/PGL与现在已知的易感综合征相联系经历了数十年。在19世纪末到20世纪初的一些报道中，已经存在一些特征暗示着某种遗传易感性。有不少患者在发现这些肿瘤时都相当年轻（20-40岁），而我们现在知道这些年轻患者常常提示基因问题或遗传综合征。 1891年，Marchand报告1例年轻的20岁女性，其患有肾上腺肿瘤；而其家族史中，母亲就患有腹膜后大占位。关于嗜铬细胞瘤与经典的相关综合征--即神经纤维瘤病（NF1）、VHL病和多发性内分泌肿瘤2型（MEN2）--之间关联的临床信息，从20世纪初的一些详细的病例报告中逐渐显现，并且在1940s-1960s已经有相关的荟萃分析和系统回顾。 虽然PC/PGL本身似乎遗传倾向性并不是都很显著，但其发生发展与慢性缺氧状态的关联已经有一些奇特的发现。VHL和SDHx基因突变引起肿瘤与类缺氧信号途径改变之间存在密切联系，这也提示PC/PGL与其他常见遗传疾病（如紫绀型先天性心脏病）的临床联系。 20世纪70年代，Cornog等（1970）、Arias-Stella＆Valcarcel等（1973）以及Watanabe等（1976）率先提出了PC/PGL与缺氧以及线粒体代谢异常的关联。 1973年，Saldana等研究表明，生活在高海拔地区的秘鲁人的颈动脉体瘤的发病率高于居住在海平面的人，并且值得注意的是，论文中的大多数患者还合并有肺病或心脏病，这些也加重了缺氧。虽然有人质疑可能存在基因影响，比如这些患者可能来自不同的人群或民族或基因库（高原地区的名族与平原不同），但是，有充分证据表明由于医疗条件导致的慢性缺氧是刺激颈动脉体生长的原因。1978年，Lack报告，囊性纤维化或紫绀型心脏病患者的颈动脉体明显增大。 本部分简单说说PC/PGL相关综合征的历史。 1型神经纤维瘤病（NF1）
在18世纪和19世纪的进程中，已经有几例患者的临床描述符合我们目前对NF1的定义。而类似丛状神经纤维瘤（NF1的表现之一）的典型病变的描述可追溯到14世纪初。 1768年，Akenside的早期病例报告已经对家族遗传的发生进行了相应的评论，并提出遗传性疾病的可能。 1910年，Suzuki报告了神经纤维瘤患者存在肾上腺髓质肿瘤的病例。这位60岁女性的尸检结果，提示为神经纤维瘤病，同时合并有约5cm的双侧肾上腺肿瘤，其中右侧有干酪样坏死，提示腺体中存在结核。左侧肿瘤具有典型的肾上腺髓质PC的外观。Suzuki的这例患者是有着直接证据的第1例神经纤维瘤病合并肾上腺PC的报告。但有着间接证据的更早的病例描述出自冯雷克林豪森（von Recklinghausen）对NF1病例的描述，就是如图9这位Von Recklinghausen最初对47岁的神经纤维瘤病患者Michel Bur的描述中，提到了 如下的症状描述： “B先生否认任何风湿性疼痛。 然而，他报告说，在大量出汗的时候，他会产生一种紧张性头痛，起源于颈部，然后延伸到前额。 总的来说，这是一种多汗的倾向（冯·雷克林豪森，1882年） 图9 患者Michel Bur可能患有嗜铬细胞瘤。 他是冯·雷克林豪森报告伴有头痛和严重多汗的神经纤维瘤病患者的最早病例之一。 因此，这位年轻人可能还伴有肾上腺PC。 在雷克林豪森和Suzuki的初始病例报告之后，出现越来越多神经纤维瘤病合并PC的报告。 这些关于PC与神经纤维瘤病关联的报道在20世纪40年代~50年代由MacKeith等、Glushien等人和Chapman等总结综述。综合起来那一时期报告的病例中，估计有5％的的PC与NF1相关。 多发性内分泌腺瘤2型（MEN2）
在19世纪90年代早期，已经有几例PC病例报告伴有甲状腺肿瘤钙化，例如1909男Winkler报告中的病例9。 MEN2的经典描述最初在1961年由Sipple所提供，因此直到今天此病仍然也称为"Sipple病"。Sipple描述的病例在今天来看具有所有MEN2所涉及的核心肿瘤。这是一位年轻的33岁的患者，患有双侧肾上腺肿瘤、甲状旁腺腺瘤和甲状腺肿瘤。 Sipple还引用和回顾了其他6例合并甲状腺腺癌的PC病例。在上述病例报告前后，Hazard等对甲状腺髓样癌的独特病理进行报告（1959）。1965年，威廉姆斯（Williams）回顾了甲状腺癌+PC的病例，并指明这些患者甲状腺癌的髓样癌属性。 在Sipple最初公布MEN2的表现之后不久，其遗传属性也被挖掘；1962年Cushman报道了几个有MEN2相关表现的家系。值得注意的是，前述由Fraenkel于1886报道的第一例经典的双侧肾上腺PC的患者也具有甲状腺重大，这一病例后来被证实是一个大家系的一员，在130年后的2007年，新英格兰医学杂志（Neumann等,2007）的的一篇报告对这个家系进行了细致分析，证实其为MEN2，基突变位于RET基因 p.Cys634Trp。早期的研究者并未严格区分MEN1和MEN2，通常泛称之为“多发性内分泌腺瘤病”。直到1968年，Steine等将多发性内分泌肿瘤2型（MEN2）单独定义，使其与MEN1区分开来； VHL综合征
1894年，Collins发表了一篇报告，描述了一对受到视网膜成血管性肿瘤影响的姐妹；但该报告未在医学界引起关注。1915年，Harbitz所描述的患者可能是VHL病存在腹部表现的第一位患者。该患者在47岁是终因肾脏大肿瘤而去世，尸检发现肾上腺髓质来源的嗜铬细胞瘤、囊性胰腺改变和肾肿瘤。 1885年，von Hippel首先报告了该综合征病例，后来此综合征以他的名字命名。1895年，他还提供了一位患者不寻常的视网膜结果，后来在1904年发表了一篇关于两例视网膜血管瘤的后续报告，“关于视网膜非常罕见的一种疾病”。von Hippel相信这些结果可能是由于传染性病原体。一年后，即1905年，Czermak将手术标本上的病理鉴定为视网膜血管瘤。1926年，瑞典病理学家Arvid Lindau第一个系统地分析和总结了多个VHL疾病病例。他把视网膜的血管瘤改变与经常观察到的小脑囊变相联系。此外，他还描述了几乎所有目前已知的VHL病变表现。Lindau综述了15个病例，其中9例是他自己的患者。他发现血管性肿瘤发生于4例的视网膜，另外有9例小脑、5例延髓、4例脊髓、2例皮肤。此外，8例存在胰腺囊性变，6例有肾细胞癌，2例有肾上腺肿瘤。 1953年，Glushien等人对以往文献进行了更为详尽的综述，为VHL疾病与PC的关联提供了证据。 VHL疾病的遗传模式在早期Collins报道的两姐妹，以及Seidel描述的两兄弟的报告中已经有所发现；报告中提到的两名专业走钢丝表演者出现反复跌倒的情况，可能是由于视网膜或脑血管瘤导致。 1920年代Rochat（1927）和Moeller（1929）在两篇文献中提出，需要关注患者家系谱系，以及发现了常染色体显性遗传模式。而von Hippel对最初报道的先证者的几个家庭成员的受累情况已经进行独立描述，多年后的1965年，Piotrowski和Rohrborn对这个家系受影响家庭成员的全部谱系和临床病史进行了总结。 遗传性PGL综合征 前述三个与PC/PGL相关的综合症在初始描述时均为综合征的其他核心表现，在后期的总结中逐渐被识别。而遗传性PGL综合征（PGL1-5）的遗传和临床基础的阐明完全是基于PCPGL的家族发生。在确定了此遗传基础后，合并出现的垂体瘤、胃肠道间质瘤和肾细胞癌才被认为是该综合征完整肿瘤谱的一部分，虽然其他肿瘤表现的外显率明显低于PCPGL。关于PCPGL家族病例的第一个可能的报告是由Marchand在1891年对PC先证患者，以及同样存在腹膜后大肿瘤的患者母亲的家族性病例。在20世纪30年代到50年代，Chase对家族性颈动脉体瘤进行了详细报道（1933），而Cook等人对Zuckerkandl器官家族性恶性PGL进行了追踪（1960）。 1932年，Goekopp报道了三名姐妹患有'中耳和岩骨纤维血管瘤和'，推测可能是8年后才由Rosenwasser描述的颈静脉球肿瘤。 自21世纪初确定遗传性PGL综合征的遗传基础以来，越来越多的琥珀酸脱氢酶亚单位（SDHx）和相关基因突变的家族已被鉴定出来。并且，大家都认同，目前对于该综合征的理解尚未透彻，还可能存在其他相关性，例如其他某些罕见肿瘤的相对风险增加以及可能出现其他非肿瘤性表现。因此，与SDHx相关的综合征仍然为系统性临床研究提供了充分的机会，以完善我们对各种风险关联的理解，这对于提供正确的遗传咨询并为这些患者提供合理的和最具成本效益的监测是必要的。最近，在PC患者中已经有一些关于FH突变的报告（Clark等，2014），这些突变是Krebs循环的另一种已知会导致遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌的酶。越来越多的证据表明，Krebs循环酶突变以及VHL突变会导致肾上腺髓质和副神经节细胞出现低氧信号（'假性缺氧'），从而促进肿瘤发展。此外，少数情况下，副神经节系统肿瘤（以及红细胞增多症）也可能发生于EGLN1突变（Ladroue等，2008）或HIF2A激活性突变（Zhuang等，2012）体细胞增殖的患者，这进一步突出了低氧信号通路的重要性。 从PPGL历史中我们应学到什么？ 在过去的150年中，我们对PCPGL及相关遗传疾病的认识已经越来越广泛而且深入。这种知识的获得始于肾上腺髓质起源的定义，以及与其他嗜铬组织的联系，随后副神经节组织作为相对独立的组织实体纳入其范畴，并最终导致了与遗传综合征相关的遗传基础所支撑的对PCPGL框架。 对于疾病尤其是少见疾病的认识似乎总是遵循一定的规律：从最初的病例报告，到病例系列的系统分析，到疾病或综合征内涵的定义和外延的展示。通常，研究者会采用适当的方法将文献中的病例与研究者自己的观察结合起来，从而证实疾病或综合征的发现。但需要注意的是，对于较少见的“综合征”的发现通常是基于积累起来的一些小数据样本的医学科学，这本身就代表着重要的进步。在疾病研究的历史进程中，医生和研究人员详细描述对于疾病的临床观察，确定临床表型包括与其他肿瘤的关联，并总结这些疾病的流行病学。 然而，在过去的二十年中，出现了一种模式转变。目前对罕见遗传综合征的初步认识，往往是遗传学发现要早于对临床表型完整认知。如今，分子遗传学发现早于临床上完全确定的表型的趋势越来越显著，导致全面的临床描述往往被忽视。而延续详细临床观察能力变得比以往任何时候都重要，最突出的在于提供丰富的遗传综合征临床表型数据。 另外，需要系统的临床工作来完善我们关于相关肿瘤谱的知识、这些肿瘤的发病年龄以及遗传综合征表型的外显率、特别是与PCPGL相关的表型。在分子水平上，对临床细节的关注也将可能允许简化的方法来确定修饰环境，例如环境暴露或修饰基因。这些知识对于疾病或综合征患者的临床诊治决策是必要的。 仍然有很多相关的疑问尚未得到答案，例如SDHx突变携带者的外显频率是多少，以及肿瘤风险是否在患者的一生中都是相同的。我们目前关于SDHx相关表型的外显率的假设仍然强烈偏向于对高外显率家系报告的分析。因此，PCPGL发生的实际绝对风险仍未确定。 近期关于PCPGL的基因突变描述由于TCGA等变得更为丰富而具体，除“假性缺氧”外，另外三种可能的肿瘤驱动机制得以展现，但相关的完整临床谱仍然缺乏 （如TMEM127和MAX）。另外，还需要分析更大的队列来证明PCPGL和遗传突变之间的因果关系。迄今为止，这些遗传突变仅存在于单个患者或家庭中。 毫无疑问，未来在相关领域的进展将明年区别于历史。PC/PGL是临床表现异质性很大的疾病，历史上关于PC/PGL的研究在不断丰富内涵、统一框架；而外延也不断延伸。而综合征基础上的PCPGL机制研究为PCPGL在发生机制上的统一带来契机。新时代，以基因缺陷或相关代谢机制为核心，从基因到临床将改写我们的诊治决策，精准医学和个体化治疗的理念在这一领域会尤为突出，尤其是多发性疾病、转移性疾病和恶性疾病，而未来的研究会为难治性疾病尤其是某些难治性综合征的最终根治提供机会。 （全文完） 内分泌医学史 @CK医学科普 内分泌代谢病权威知识架构 @CK医学科普
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