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指南共识 l 2016美国ES临床实践指南-原发性醛固酮增多症的管理: 筛查、诊断和治疗**

 CK医学Pro 2020-09-14

2016美国内分泌学会临床实践指南

原发性醛固酮增多症管理

筛查、诊断和治疗

CK全文译本


Chen Kang  CK医学科普

原译2018.01,修订2019.03


译文各部分链接直达:


全文内容目录

  • 前言

  • 摘要

  • 推荐总结

  • 询证指南指定方法

  • 原发性醛固酮增多症的定义和临床意义

  • 1.0 病例筛查

  • 2.0 病例确诊

  • 3.0 亚型分类

  • 4.0 治疗

  • 观点

  • 5.0 指南更新内容


前言


在2008年,内分泌学会(美国ES)发布了名为“原发性醛固酮增多症(PA)的病例筛检、诊断和治疗”的临床实践指南。依据the Institute of Medicine Standards for Developing Trustworthy Clinical Practice Guidelines,内分泌学会(ES)计划定期更新其指南。因此,我们纳入过去6年来的相关研究和见解,并更新了原醛症(PA)推荐。由于原醛症较常见,而且与年龄、性别和血压相匹配(相同)的患者相比,有更高的心血管疾病风险,所以有针对性治疗对受(此病)影响的高血压患者有明显获益。

对于确诊的PA,腹腔镜肾上腺切除术可用于单侧疾病(病变),并可治愈醛固酮增多症和低钾血症,治愈或显著降低升高的血压。对于双侧病变患者,有针对性的药物治疗既能降低血压、还能降低醛固酮分泌过量的其他有害影响。为此,我们继续对PA的高患病率(风险)人群提供筛查、诊断和治疗建议。

本指南和以往版本显著的不同之处在于本指南明确认为原醛症是一个重要的公共健康问题,而不仅仅如2008年版标题中推断的只是个别患者的病例筛查、诊断和治疗的问题。

由于病例检测(筛查)需要随访(有指证则需确诊、影像学检验、肾上腺静脉采血AVS,和手术),这些操作费用昂贵,所以目前筛查率很低。因此,大多数原醛症患者从未进行筛查。据此,我们建议相当高比例的高血压患者接受筛查,这不是一个完美的建议,而是号召医师们大幅度加强对原醛高危患者的筛查。随着筛查率增加,后续操作需求也将增加。会有更多的PA患者将受益于这种需求驱动的诊断和有效治疗。(CK注:坦承筛查范围大可能有过度诊疗的嫌疑,但这么做会让更多PA受益)

接下来的问题是如何解决重大公共卫生的问题。即使在适当的筛查、诊断和治疗程序下,绝大多数的高血压和隐匿性PA患者都得不到理想的治疗(如没有针对性的盐皮质激素受体[MR]拮抗剂治疗)。关于这个问题并没有简单的解决方案,但我们需要认识到,PA管理不能只针对于那些有幸被筛查、诊断和治疗的患者。


摘要


目的:

制定关于原醛症患者管理的临床实践指南

参与者:

工作组包括1名主席(由内分泌学会临床指南小组委员会选定)、6名专家、1名方法学专家以及1名医学作家。该指南共同发起者包括:

  • 美国心脏协会

  • 美国内分泌外科学会

  • 欧洲内分泌学会

  • 欧洲高血压学会

  • 国际内分泌外科协会

  • 国际内分泌学会

  • 国际高血压学会

  • 日本内分泌学会

  • 日本高血压协会

工作组无偿地参与此次编撰工作。

证据:

我们对系统评价和原始研究进行搜索,以制定关键的治疗和预防建议。我们使用Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation(GRADE)小组的标准来描述证据质量和建议强度。我们使用'推荐(Recommend)'表示强烈建议,使用“建议(suggest)”表示一般建议。

共识流程:

我们通过收集现有的最佳证据、进行一次小组会议和多次电话会议,以及多次电子邮件沟通,达成共识。在医学作家和内分泌学会的临床指南小组委员会的帮助下,临床事务核心委员会和理事会成功审查了工作组编写的草案。我们将经临床指南小组委员会和临床事务核心委员会的批准的版本放在了内分泌学会的网站上供会员评论。在每个审查阶段,工作组都能收到书面意见,并纳入必要的修改。

结论:

  • 对于高血压和低血钾的高危组人群,推荐在标准条件下通过醛固酮肾素比值ARR对原发性醛固酮增多症进行筛查,并采用常规的确诊试验进行确认或排除。

  • 推荐所有原醛患者将肾上腺CT作为亚型检查的初始评估,并用于(有助于)排除肾上腺皮质癌。

  • 推荐有经验的放射科医生应采用双侧肾上腺静脉采血来确定/排除单侧原发性醛固酮增多症,如确诊,应考虑采用腹腔镜肾上腺切除术来治疗。

  • 推荐双侧肾上腺增生或那些不适合手术的患者应首选使用盐皮质激素受体拮抗剂。



推荐总结

Summary of Recommendation


1.0  病例筛查

1.1 推荐针对以下患者进行PA筛查:(1|⊕⊕○○)

  • 血压在不同日三次测量中每一次测量均持续高于150/100的患者;

  • 对三种常规降压药(包括利尿剂)(联合用药)血压仍较高(BP>140/90)的患者,或者应用四个或四个以上降压药物血压才可控(BP<140/90)的患者;

  • 高血压伴有自发性或利尿剂引起的低钾血症患者;

  • 高血压伴有肾上腺意外瘤患者;

  • 高血压伴有睡眠呼吸暂停患者;

  • 高血压伴有早发(<40岁)高血压或脑血管意外家族史;

  • 所有PA患者的一级高血压亲属。

1.2 推荐采用血浆ARR在这组患者中筛查PA的可能性病例。(1|⊕⊕⊕○)


2.0  病例确认

2.1  推荐对ARR阳性患者进行一项或多项确诊试验来明确/排除诊断,而非直接进行亚型分类(1|○○)。然而,对于自发性低血钾+血浆肾素低于可测水平+血醛固酮浓度PAC>20ng/dL(550pmol/L)的患者,建议可能不需要进一步的确认试验。(2|⊕○○○)


3.0  亚型分类

3.1  推荐所有PA患者应将肾上腺CT作为亚型分型的初始检查,并排除可能提示肾上腺皮质癌的大占位,并可为介入放射学科医生和外科医生提供协助(图1)。(1|⊕⊕⊕○)

3.2  推荐当手术可行且患者意愿手术时,有经验的放射科医生应采用肾上腺静脉采血(AVS)来区分单侧还是双侧肾上腺疾病(1 |⊕⊕⊕○)。对于有自发性低血钾症、醛固酮显著增加以及肾上腺CT显示单侧肾上腺病变符合皮质腺瘤影像学特征的年轻患者(<35岁),在单侧肾上腺切除术之前无需进行AVS(2|⊕○○○)。

3.3  年龄<20岁确诊PA的患者、以及早发PA或中风家族史(<40岁)的患者,建议对家族性醛固酮增多症1型(FH-I,糖皮质激素可治性醛固酮增多症,GRA)进行基因检测(2|○○)。对于非常年轻的PA患者,建议对KCNJ5细胞突变引起的家族性醛固酮增多症3型(FH-III)进行检测(2|⊕○○○)

图1 PA筛查、确诊、分型和治疗的路线图

a我们推荐单侧腹腔镜肾上腺切除术用于已证实的单侧PA(如APA或UAH)(1∣⊕⊕⊕○)。如果患者不愿或不能进行手术,我们推荐采用包括MR拮抗剂在内的药物治疗(1∣⊕⊕⊕○)。如果ARR阳性患者不愿或不能耐受下一步检测,我们同样推荐采用包括MR拮抗剂在内的药物治疗。(1∣⊕⊕○○)

b我们推荐对ARR阳性患者进行一个或多个确诊试验来明确或排除诊断,而不是直接进行亚型分类 (1∣⊕⊕○○)。然而,在自发性低血钾症+肾素不可测+血浆醛固酮浓度PAC>20ng/dL(550pmol/L)的情况时,我们建议可能不需要进一步的确诊试验。(2∣⊕○○○)

c我们推荐当手术治疗可行并且患者有意愿时,有经验的放射科医生应采用AVS来区分单侧还是双侧肾上腺疾病(1∣⊕⊕⊕○)。对于年轻(<35岁)+自发性低血钾症+醛固酮显著升高+单侧肾上腺病变且肾上腺CT提示符合皮脂腺瘤的影像特征的患者,在单侧肾上腺切除术之前可以不需要进行AVS。(2∣⊕○○○)


4.  治疗

4.1  推荐单侧腹腔镜肾上腺切除术用于已证实的单侧PA(如醛固酮分泌瘤APA或单侧肾上腺增生UAH)(1 |⊕⊕⊕○)。如果患者不能或者不愿接受手术,我们推荐采用包含盐皮质激素(MR)拮抗剂在内的药物治疗(1 |⊕⊕⊕○)。如果ARR筛查阳性的患者不愿或不能耐受进一步检查,我们同样推荐使用MR拮抗剂在内的药物治疗。(1|⊕⊕○○)

4.2  由双侧肾上腺疾病引起的PA患者,我们推荐采用MR拮抗剂药物治疗(1|⊕⊕○○);我们建议螺内酯为首选药物,依普利酮作为替代药物(图1)(2|⊕○○○)。

4.3  对于GRA患者,我们推荐使用最低剂量的糖皮质激素作为一线治疗方法来降低ACTH,进而恢复血压和血钾正常(图1)(1|⊕○○○)。另外,如果单独服用糖皮质激素不能使血压恢复正常,则可以加用MR拮抗剂。对于儿童,糖皮质激素的剂量应根据年龄和体重进行调整,而血压目标应该根据公布的依据年龄和性别的规范性数据来确定。


循证指南的制定方法

Method of Development of Evidence-Based Guidelines


(CK:但可以帮助了解目前询证指南的制定流程,循证指南的制定有着一套规范的流程,而方法大多遵循the Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation(GRADE) 小组建议,可略过)

2006年,内分泌学会的临床指南小组委员会(CGS)将PA患者的筛查、诊断和治疗视为需要实践指南的优先领域,并任命了一个由七人组成的工作小组来制定循证建议。该工作组遵循GRADE小组这一在制定和实施循证指南方面具有专长的国际小组所建议的方法。专家组提出的建议和意见2008年发表在“临床内分泌代谢杂志”,此前进行了广泛的咨询。近日,内分泌协会的CGS认为需要更新该实践指南,并与2013年任命了第二个七人特别工作组,其中包括了先前的小组成员。

两个工作组都采用了最好的研究证据来提供建议,并对建议强度和证据质量使用了一致的语言和符号。就建议强度而言,强烈建议用“我们推荐Recommed”以及数字1来表示,一般建议用“我们建议suggest”以及数字2来表示。十字圆圈代表证据质量,例如:⊕○○○表示证据质量非常低;⊕⊕○○表示证据质量低;⊕⊕⊕○表示中等质量;⊕⊕⊕⊕表示高质量。专家小组相信患者如果根据强烈建议进行诊治能够利大于弊。较弱的建议则需要对患者的情况、价值观和偏好做更仔细的考虑。这个分级方案的详细描述已经发表。

对应每一个建议都有相关的证据描述,是小组成员做出上述建议(必要时)时的依据;部分建议有备注,是关于小组成员提出检测条件、剂量以及监测等技术意见的部分。这些技术评论推动着建议的执行并可从小组成员的不成系统的结果中衍生出来。因此,应把他们视为建议(suggestion)。

内分泌学会为临床实践指南保持严格的利益冲突评估程序。所有工作组成员必须声明任何潜在的利益冲突,内分泌学会在制定准则之前和定期审查这些利益冲突,以确保工作队成员的完整性。具体来说,在学会理事会批准成员加入工作组前CGS会审查利益冲突表。指南制定的参与者在研究中必须包括大多数在研究中没有利益冲突的个人。有利益冲突的参与者可以参与指南的制定,但是必须披露所有的冲突。CGS和工作组已经审查了本指南的所有披露信息,并解决和管理了已经确定的利益冲突。

利益冲突来自于以下各种形式的报酬:任何以奖励形式的商业利益;研究支持;咨询费用;薪水;股权(如股票、股票期权或除共同基金外的股权);酬金或参与发言、顾问委员会或董事会的其他款项;或者其他经济利益。完整的表格形式可从ES办公室获得。

工作组没有从商业或其他实体收取任何资助或报酬,内分泌学会提供本指南的所有支持。


系统评价

工作组确定了几个现有的系统评价,涉及PA诊断、治疗以及全面管理的各个方面。列在表1中,名为“原发性醛固酮增多症管理系统评价总结”。表格还提供了结果和证据质量(确定性)的明确描述。

表1 原发性醛固酮增多症管理的系统评价总结

(CK:此表格是PA的核心问题和核心证据)


原发性醛固酮增多症的定义和临床意义


什么是原发性醛固酮增多症?

PA由于醛固酮相对于体内钠状态而言不适当的分泌增加,(这种增加)相对独立于其主要分泌调节因子(血管紧张素II、血浆钾浓度),且不受钠负荷抑制。这种不适当的醛固酮分泌会导致高血压、心血管损伤、钠潴留、血浆肾素的抑制和钾排泄增加,并(如果长期和严重)可能导致低钾血症。PA通常由肾上腺瘤、单侧或双侧肾上腺皮质增生(BAH)、或罕见的肾上腺癌或遗传形式的家族性醛固酮增多症所导致。PA也被称作Conn's综合征,以表彰最初描述该疾病特征、发病率及其治疗的研究人员。

原醛有多常见?

大多数专家以前描述PA在轻度至中度原发性高血压患者中的比例<1%,并认为低钾血症是诊断的必要条件。越来越多的证据推翻了这些假设。横断面和前瞻性研究报告,无论是在全科或专科中,高血压患者的PA比例已达>5%, 甚至可能超过10%。

原醛症患者出现低血钾的发生率有多高?

只有少数PA患者(9%〜37%)出现低钾血症。因此,血钾正常的高血压应是原醛症的最常见表现形式,低钾血症可能只在更严重的病例中出现。在迄今为止最大的一项研究中,仅半数APA患者和17%特发性醛固酮增多症(IHA)患者的血钾<3.5mmol/L。 因此,低血钾用于诊断的敏感性低(CK注:即容易漏诊),无低血钾症对原醛症的诊断的阴性预测价值有限(CK注:即不应以血钾正常就否定PA诊断)。

为何原醛很重要?

原醛症重要不仅是因为其患病率高,而且因为PA患者心血管疾病发病和死亡率高于性别、年龄匹配(相同)且血压升高程度相同的患者人群。另外,特效治疗可用于改善或减轻上述情况对患者治疗结局的影响。(在有指证的情况下)通过MR拮抗剂或单侧肾上腺切除术治疗PA,可以解决低血钾、降低血压、减少降压药物数量,改善受损的心脏以及肾功能参数。尽管目前的共识是单侧腔镜肾上腺切除是单侧PA的首选方案,但对长期单侧PA治疗的非劣性仍存在争议。


1.0 病例筛查


1.1 我们推荐对以下高危人群进行PA筛查(1∣⊕⊕○○)

  • 血压在不同日三次测量中每一次测量均持续高于150/100的患者;

  • 对三种常规降压药(包括利尿剂)(联合用药)血压仍较高(BP>140/90)的患者,或者应用四个或四个以上降压药物血压才可控(BP<140/90)的患者;

  • 高血压伴有自发性或利尿剂引起的低钾血症患者;

  • 高血压伴有肾上腺(意外)瘤患者;

  • 高血压伴有睡眠呼吸暂停患者;

  • 高血压伴有早发(<40岁)高血压或脑血管意外家族史;

  • 所有PA患者的一级高血压亲属。


证据

表2总结了我们推荐进行病例筛查的特定高PA患病率人群的证据(CK:这些回答的是为什么对上述特定人群进行筛查)。目前还没有相关的临床试验来衡量筛查对致病率、死亡率和对患者生活质量等临床结局的影响。患者可能受到某些(检查)措施和治疗(例如停用降压药、盐负荷方法、侵入性血管检查、肾上腺切除术)的潜在性伤害,但这些措施是旨在血管保护和更容易更好控制血压。间接证据将PA筛查与患者临床结局改善相联系。例如,强有力的证据表明,改善血压控制和降低醛固酮水平与改善心脑血管结局和提高生活质量有关。在没有前瞻性研究提供不同的证据之前,我们仍推荐所有PA患者的高血压一级亲属接受ARR检测。

表2  PA高风险人群

缩写:DBP,舒张压; SBP,收缩压

价值

我们推荐的原醛症进行筛查,对避免漏诊所带来的风险(而因此错失特定的医疗手段治愈或改善过高的心脑血管疾病发病率)具有很高价值。同时,并且在避免将高血压误诊为PA,进而避免额外却无用的诊断检查上具有一定的价值(有价值,但较小)。我们的推荐高度重视(原醛筛查)对避免漏诊单侧原醛症的重要意义,即通过使用单侧肾上腺切除术进行适当的干预治疗,可以减少或者停用降压药治疗,并减少靶器官损害。并且在避免将双侧PA患者(很少进行手术治疗)暴露于额外的诊断测试风险方面(做额外的不必要的诊断检查),也具有一定的价值(较低价值)。


1.2 我们推荐使用血浆ARR对这些疑似患者进PA筛查(1∣⊕⊕⊕○)


证据

目前ARR是筛选PA最可靠的手段。尽管尚缺乏ARR方法检测特征的有效估计(主要是因为研究设计上的局限性,这一点在本指南中已经描述),许多研究证实ARR是优于单独检测血钾或者醛固酮(两者都具有低敏感性) 或者单独检测肾素(低特异性)。重要的是,实验室需要同时报告血浆醛固酮浓度、肾素活性或血浆肾素浓度,以及ARR。

像所有其他的生化检测一样,ARR不是没有假阳性和假阴性。表3列出影响ARR的药物和相关情况。因此,ARR只应被视为筛查试验。如果出现初始结果无法确定、或由于取样条件不理想结果难以解释、或者临床强烈怀疑PA而筛查结果是阴性的情况,ARR应该重新检测。

表3 可能导致假阳性或假阴性ARR结果的因素

缩写: NSAIDs,非甾体类抗炎药; K +,钾; ACE,血管紧张素转换酶; ARBs,血管紧张素II1型受体阻滞剂; DHPs,二氢吡啶; PHA-2,2型假性醛固酮增多症(家族性高血压和高钾血症且肾小球滤过率正常); HT,高血压; FP,假阳性;FN,假阴性。

a 肾素抑制剂:肾素抑制剂降低PRA,但提高DRC。这将会导致以PRA检测肾素时的ARR假阳性,用DRC检测肾素时假阴性。

b 绝经前女性:在绝经前、排卵期妇女中,在月经期或月经周期的增殖期(卵泡期)检测血浆醛固酮水平与男性相似,但在黄体期迅速上升。由于肾素水平较低,ARR在整个周期的所有阶段都高于男性,尤其是在黄体期,其中醛固酮的上升程度大于肾素。黄体期可能会出现假阳性,但只有当肾素以DRC检测时出现,而用PRA则不会。在初步研究中,一些调查发现黄体期妇女目前的临界值存在误报。因此,如果可行的话,再卵泡期筛查处于高风险妇女似乎是明智的。

价值

我们推荐对已报道的PA高危人群进行分组与进行ARR筛查同样有价值。尤其是这一建议考虑到了对所有原发性高血压患者进行的ARR筛查的成本。然而,如不接受这一进行有选择的筛查建议,就必须权衡在某些高血压患者漏诊PA或至少延迟诊断PA的风险。其结果可能包括由于未能降低醛固酮或者阻断其作用而导致的更为严重的顽固高血压。一些研究报告,高血压的病程是对醛固酮腺瘤进行单侧肾上腺切除术后结局的负面预测因子,表明一旦PA确诊后,延误诊断可能导致对特定治疗的效果不佳。(CK,诊断早,治疗效果好;延误诊断,即使进行针对性的治疗,效果会减弱;比如,单侧PA即使进行手术治疗,由于延误诊断导致长时间的高血压和高醛固酮对血管产生不可逆的影响,即使治疗血压也难以完全恢复)

备注:正确执行推荐所需的技术细节

检测条件

ARR检测条件非常敏感,在患者早晨起床至少2小时,通常在坐立5-15分钟后(表4)进行样本采集。理想情况下,患者检测前不应限制膳食钠摄入量,且应补钾。尤其是MR拮抗剂应该在ARR检测前至少停用四周。在大多数情况下,尽管有其他(影响)药物持续应用及其他非理想情况的影响,ARR仍然能够被可信的解释,从而避免延误和/或直接进行确诊或排除测试。对轻度高血压患者停止所有的干扰性降压药物是可行的,但对其他人可能存在问题,完全停止降压(药物)治疗是不必要的,因为有替代药物对ARR影响非常小(表5)。如果存在潜在问题药物不能完全安全停用,ARR检测也应进行,应根据潜在的混杂因素考虑结果。例如,一些严重的PA患者,使用MR拮抗剂不能够安全停用;在这种情况下,只要肾素受抑制,就可以进行与PA相关的检查。

(CK注:影响的降压药物能停就停,能换就换,实在不行,需要熟知表3中各药物对于ARR诊断效率的影响)

表4 ARR检测:推荐方法流程

表5 对血醛固酮水平影响小,可用于原醛筛查中控制高血压的药物

(CK:此表与国内共识几乎完全一致,来源于2008ES指南)

检测可靠性

临床医师可以使用免疫法测定肾素,可以检测PRA或DRC;最近还开发了用于检测PRA的串联质谱法。检测PRA需考虑影响内源性底物水平的因素(如含雌激素的制剂)。较为理想的是使用来自于人类原性的低含量材料样本进行PRA或DRC检测,并保存在-80℃,PRA样本应基本达到0.5ng/mL/h 或者DRC 含量应达到5ng/L。 因为ARR在数值上高度依赖肾素,因此肾素检测方法应当足够灵敏,可测浓度应低至0.2-0.3 ng/mL/h(DRC mU/L)。尽管一些实验室仍然使用放射免疫的方法检测血浆和尿样醛固酮,但是标准水平上的差别在某些情况下就已经变得不可接受了。血浆中醛固酮可用放射免疫检测方法,在200 pmol L以下的范围可高估达50-100%,最可能的原因是可溶性醛固酮相关代谢物的交叉反应。多项研究表明了串联质谱方法为分析的标准化和提高分析准确性提供途径。(CK注:串联质谱法是未来趋势)

结果解释

ARR方法的局限性在于低水平肾素检测(例如PRA 0.1ng/mL/h)的情况下,即使血浆中的醛固酮也低(例如4ng/dL或者110pmol/L),低到几乎可以确定不是PA时,ARR值却可以较高。为了避免这一问题,一些研究者在筛查标准中包括了PAC水平应至少>15ng/dL(410pmol/L)。然而,一项研究中的74名ARR筛查阳性且氟氢可的松抑制试验FST不受抑制的PA确诊患者中,36%的患者出现坐位醛固酮水平<15ng/dL(< 420 pmol/L),有21例进行了AVS (肾上腺静脉采血)发现有4名患者是单侧、可通过手术治疗的PA。本研究的一个合理的推论是,相对较低的PAC(<15ng/dL)在BAH中可能比APA更常见。另外的研究报道,通过FST诊断PA的37例患者中有16例血醛固酮水平在9–16ng/dL(250–440pmol/l)。因此,一些研究者建议对所有的ARR升高患者均应进行原醛症诊断检测,除非此PAC已经低于确诊试验所定义的抑制后的范围以下(例如,对于FST, 6ng/dL or 170pmol/L)。尽管这个方法的缺点是增加ARR假阳性,但是可以由PA漏诊率低来平衡。在125名APA切除的患者中,20名(16%)患者上午立位血浆醛固酮水平<15ng/dL,5例(4%) 醛固酮水平<10ng/dL (280pmol/L)。 因此,虽然醛固酮水平<10ng/dL不太容易漏诊APA,但BAH漏诊的风险仍可能较高。

由于对ARR诊断流程和检测方法缺乏统一性,关于切点判定也有显著不同。表6中列出了ARR关于检测PAC,PRA,和PRC的几种常见的检测方法的单位,以及相应的ARR切点值。

表6 ARR切点值

(根据PAC、PRA和DRC常规或国际单位不同)

(CK:此表与国内共识几乎完全一致,来源于2008ES指南)

ARR=醛固酮-肾素比值;PAC=血浆醛固酮浓度;PRA=血浆肾素活性;DRC=直接肾素浓度;SI=国际单位制。

a: 显示的值是基于PRA(ng/mL/h)对DRC(mU/L) 为8.2的转换系数, DRC试验仍在进展中,在最近推出的,并且已经广泛使用的自动化DRC检测中转换系数为12(见文)。应当指出的是DRC和PRA在PRA<1ng/ml/hr的范围内相关性差,这些主要用于原发性醛固酮的筛查。

b: 最常采用的cut-off值以粗体表示: PAC和PRA用传统单位30(等于PAC用SI单位时830)和PAC用SI单位750(等于用传统单位27)。


2.0 病例确诊


2.1  推荐对ARR阳性患者进行一项或多项确诊试验来明确/排除诊断,而非直接进行亚型分类(1|○○)。然而,对于自发性低血钾+血浆肾素低于可测水平+血醛固酮浓度PAC>20ng/dL(550pmol/L)的患者,建议可能不需要进一步的确认试验。(2|⊕○○○)


证据

目前的文献没有明确的原发性醛固酮PA的“金标准”。大多数研究是回顾性地在相对较小的病例系列中评估检测方法性能,所选患者大多PA的概率已经较高, 而且常常是检测方法间的比较,而非与最终的确诊的PA进行比较。

以下例子列举出一些局限性。经验性证据表明,用于建立诊断性测试准确性的病例对照设计会高估了其准确性。Giacchetti等在一个61例PA(26位确诊APA)和157个原发性高血压患者的研究中使用了这种设计。在报道中,他们发现盐水输注试验后的血醛固酮界值为7ng/dl(195pmol/L),当使用ROC工作特征曲线分析进行评估时,76例患者 ARR>40ng/dLper ng/mL/h(3.1 pmol/L/min)的,其灵敏度为88%,特异性为100%。

在高血压患者原发性醛固酮增多症(Primary Aldosteronism Prevalence in Hypertensives study,PAPH)前瞻性研究中,317例患者接受盐水输注试验(saline infusion test,SIT)的敏感性/特异性分析显示醛固酮临界值为6.8ng/dL(190pmol/L)。敏感性和特异性相对适中(分别为83%和75%),反应出有和没有疾病的患者间结果是重叠的。应用醛固酮/皮质醇比值(aldosterone-cortisol ratio)并不能提高检测的准确性。该作者还报道了在足够的钠摄入量条件下,卡托普利激发试验(captopril challenge test,CCT)也显示出与钠盐摄取类似的准确度。但Mulatero等人提出由于患者对药物生物利用度的差异,对CCT的解释需谨慎。

Nanba等对ARR筛查阳性患者对三项检测(盐水输注试验SIT,卡托普利试验CCT、速尿继发试验furosemide upright test FUT)进行更为复杂的评估。CCT和FUT的确认/排除性能相似(~90%),而SIT与CCT或FUT的一致性水平较低(<65%)。鉴于CCT和FUT的相似结果以及SIT的低敏感性,作者提出一项测试(CCT>FUT)应足以确诊PA的诊断。最后,Willenberg等人报道了SIT和FST之间不同的结果,并发现了SIT的切点值低于FST; 这与Mulatero等人的研究结果不同,他们报道了这两种测试结果一致性令人满意。

四种确诊方法较为常用,包括:

  • 口服钠负荷试验 oral sodium loading

  • 盐水负荷试验 saline infusion

  • 氟氢可的松抑制试验 fludrocortisone suppression

  • 卡托普利试验  captopril challenge

另外FUT也在日本使用。尽管有上述报道,但缺乏证据支持那一项试验是最佳选择,直接证据不足以推荐某个试验优于其他试验。虽然这些试验在敏感性、特异性和可靠性等方面存在差异,但确诊试验的选择通常要考虑成本、患者依从性、实验室常规和当地情况(表7)来确定。

表7 原发性醛固酮增多症的确诊试验

ACTH=促肾上腺皮质激素;APA=醛固酮瘤;ARR=醛固酮肾素比值; FST=氟氢可的松抑制试验; IAH=特发性肾上腺皮质增生;OC=口服避孕药; PA=原发性醛固酮增多症; PRA=血浆肾素活性;;NaCl=氯化钠;KCI=氯化钾;h=小时; d=天;;IV=静脉注射。

临床医生在进行口服或静脉注射的盐水负荷确诊试验时,需要对未控制的高血压或充血性心衰患者谨慎使用,并避免在有心率失常风险患者使用速尿。我们推荐,临床医生可用表5中对RAAS系统很小或没有影响的药物,以在确诊试验控制血压。在确诊试验检测期间,临床医生应避免使用已知的对肾素有刺激的药物,因为这些药物阻碍醛固酮的抑制(假阳性)。

表5 对血醛固酮水平影响小,可用于原醛筛查中控制高血压的药物

实际上,据报道在推荐的药物停药之后,进行两次测试,SIT的可重复率为84%,维持既定治疗不停药(不包括利尿剂和MR拮抗剂),在两次中可重复率为66%。基线PAC>24ng/dL(670pmol/L)的患者,在两种实验条件下,两种SIT均不能抑制PAC。Nanba等报道了在CCT后的类似数据。这些发现支持另一种方法,正如作者已经提出大那样,认为PA诊断中结合高ARR和高血、尿醛固酮水平是可信的。即使考虑到重复检测PAC及ARR可能的变异,Letavernier等人认为下述情况可以考虑诊断PA,即单次检测卧位ARR高(>63pmol/mU; 23ng/mU)加上高PAC(>500 pmol/L; 15ng/dL)或立位PAC高>550 pmol/ L(16.5 ng/dL)或尿醛固酮水平高(>63nmol/d;25ug/d)。而在疾病谱的另一端,一个研究报道了基线PAC正常而AVS显示单侧分泌过多的情况;同样地,患者SIT可抑制性的醛固酮增多可能在AVS上表现单侧化(单侧分泌增多),这反映了血管紧张素敏感的APA的存在。

最后,研究人员提出了两个额外的确诊试验。第一个是地塞米松增强型氟氢可的松抑制试验(地塞米松增强型FST,DFST),其中约30%的高血压患者的PAC值高于正常血压对照组。在初步研究中,坐位(而不是通常的卧位)SIT与FST显示了显著的一致性,而斜躺着体位的SIT和FST则差得很远。24例确诊的PA中,23(96%)例通过坐位SIT检测为阳性,而卧位SIT只有8例(33%)(P <0.001)。如果更大规模的研究证实这些发现,坐位SIT可能是FST可靠且实用的替代方案。

价值

确诊试验可以让ARR假阳性的患者免受昂贵的和侵入性偏侧检测步骤,具有较高的价值。

备注

对于四个中的任意一个确诊试验,我们在表7中详述了检测步骤、结果解释和注意事项。


3.0 亚型分类


3.1  推荐所有PA患者应将肾上腺CT作为亚型分型的初始检查,并排除可能提示肾上腺皮质癌的大占位,并可为介入放射学科医生和外科医生提供协助(图1)。(1|⊕⊕⊕○)


证据

对肾上腺CT表现正常、单侧大腺瘤(>1cm)、轻微单侧肾上腺增粗、单侧微腺瘤(≤1cm)、或双侧大腺瘤或微腺瘤(或组合),可与AVS结合(如果需要)辅助检查PA患者的治疗决定。

  • APA在CT上呈现为小的低密度结节(通常直径<2cm)。

  • 特发性肾上腺增生IHA的肾上腺在CT上可表现正常或结节样变化。

  • 产生醛固酮的肾上腺癌直径几乎都>4cm,但偶尔较小,与大多数肾上腺皮质癌一样在CT上有可疑的成像表现。

  • 大的良性形态的单侧肿块可能是醛固酮和皮质醇分泌腺瘤。如果这样的病例在地塞米松抑制试下证实后,一些中心会进行AVS,而其他则直接进行单侧肾上腺切除术;无论哪种情况,患者术后都需要补充氢化可的松。

肾上腺CT有几个局限。放射科医生可能会根据双侧结节性或正常肾上腺的表现,错误的将小APA解释为“IAH”。此外,明显的肾上腺微腺瘤实际上可能代表增生或无功能性结节的区域,(这种情况)进行单侧肾上腺切除术是不适合的。此外,无功能的单侧肾上腺大腺瘤并不罕见,尤其是在年纪较大的患者中(>35岁),在CT上与APA无法区分。UAH可能在CT上可见,或者UAH肾上腺CT上可能正常显示。

在一项对203例PA患者进行CT和AVS评估的研究中,只有53%的患者CT检测是准确的。在CT检查的基础上,42例(22%)会错误的作为肾上腺切除的候选,并且48例(25%)可能会进行不必要或不适当的手术。在另一项研究中,41例PA进行了AVS,而CT和AVS结果的一致性只有54%。在一项系统回顾中,38项研究纳入950例PA患者,37.8%的患者CT和磁共振成像(MRI)误诊了PA的原因。因此,对于潜在的需要手术的PA患者,AVS应是必不可少的。然而,CT检查对发现需要切除的恶性大病灶(如>4cm)特别有用。此外,CT对汇入下腔静脉的右侧肾上腺静脉的定位是有用的,从而有助于AVS中的静脉插管。最后,CT的研究发现对年轻的显著原发性醛固酮患者是非常有帮助的(见下文)。

备注

与CT相比,MRI对于PA亚型评估没有优势,且价格更贵,空间分辨率也较低。 


3.2  推荐当手术可行且患者意愿手术时,有经验的放射科医生应采用肾上腺静脉采血(AVS)来区分单侧还是双侧肾上腺疾病(1 |⊕⊕⊕○)。对于有自发性低血钾症、醛固酮显著增加以及肾上腺CT显示单侧肾上腺病变符合皮质腺瘤影像学特征的年轻患者(<35岁),在单侧肾上腺切除术之前无需进行AVS(2|⊕○○○)。


证据

过量醛固酮分泌来源于那一侧对于指导PA管理至关重要。区分单侧和双侧疾病是非常重要,因为APA或UAH患者可以纠正低钾血症;高血压也得到改善,30%-60%的患者治愈。在双侧IHA(特发性醛固酮增多症)和GRA(糖皮质激素可治性醛固酮增多症)中,单侧或双侧肾上腺切除术很少能纠正高血压,而药物治疗是首选治疗方法。如果患者拒绝或不适合手术,单侧疾病可以进行药物治疗。

影像学不能完全可靠的发现微腺瘤,或在绝大多数患者中可靠的区分非功能意外瘤和醛固酮瘤,使得AVS成为分单侧和双侧PA最准确的手段。AVS是昂贵和侵入性的,因此应避免非PA患者进行该检查。由于ARR筛查可能出现假阳性,因此需要进行确认试验,以消除ARR假阳性患者接受AVS检查的潜在风险。

AVS检测单侧醛固酮高分泌的灵敏度和特异性(分别为95%和100%),要优于肾上腺CT(分别为78%和75%)。重要的是,CT有可能在双侧病变患者中仅表现单侧肾上腺结节,从而导致不适当的手术。

AVS是一种在PA患者中区分单侧病变(APA或UAH)与双侧病变(IHA)的“金标准”监测方法。虽然AVS过程比较困难,尤其是在右肾上腺静脉(比左侧小,通常直接汇入到下腔静脉而不是肾静脉);然而,随着血管造影操作者变得更有经验,成功率通常会提高。根据对47份报告的回顾,384例患者插入右肾上腺静脉的成功率为74%。有经验的医生成功率可达90%-96%。在检查中肾上腺静脉的皮质醇浓度快速检测的加入提高了AVS中导管放置的准确性。

一些中心在所有诊断为PA患者中进行AVS检测,而对于年龄小于35岁并伴有明显PA的患者(例如自发低钾血症、 PAC>30ng/dL,831pmol/L)和CT扫描时单侧单发明显腺瘤的患者,可直接进行单侧肾上腺切除术而无需预先进行AVS(图1)

在最近的一项研究中,87 例PA中,26例在CT上呈现典型的APA,血钾<3.5mmol/L和/或肾小球滤过率(GFR)至少为100mL/min/1.73m2;都具有单侧PA(100%的特异性,95%置信区间为91至100;53%敏感性,95%置信区间为38至68)。然而,这三个标准的效用在最近两个发表的研究中没有得到重复。

在AVS方面有丰富经验的放射科医师治疗中心,并发症发生率为2.5%或更低。由技术熟练的放射科医生操作、避免肾上腺造影、以及将造影剂的使用局限于评估导管末端位置所需的最小量,可最大限度的降低肾上腺出血的风险。临床中怀疑促凝血系统疾病的情况下,术前进行检测,术中后给予肝素华,可是本就很低的AVS血栓栓塞的风险降至更低。

价值

我们建议将AVS纳入大多数需手术的PA患者的亚型评估中,这对于避免基于肾上腺CT的不必要的单侧肾上腺切除术的风险有较高价值;对于避免AVS的潜在并发症的危险价值较低。

备注

有必要由具有AVS检测经验的放射科医生来执行此项检测。对于AVS有三种方案:

  1. 未刺激的双侧依次或双侧同时AVS

  2. 未刺激的双侧依次或双侧同时AVS,继而肾上腺皮质激素刺激的双侧依次或双侧同时AVS,

  3. 连续的促肾上腺皮质激素输注下顺序双侧AVS。

双侧同时AVS难以执行且在大部分中心都不采用。许多研究组主张在AVS过程中主张连续促肾上腺皮质激素输注:

  1. 非同时(顺序)的AVS期间,尽量减少应激诱导的醛固酮分泌波动

  2. 使皮质醇从肾上腺静脉到下腔静脉的梯度最大化,从而确认肾上腺静脉采样成功

  3. 使来自APA分泌的醛固酮最大化,从而避免了在醛固酮分泌相对静止期取样的风险。

临床医生在进行AVS时应避免使用已知能刺激肾素的药物,因为这可能会刺激APA对侧肾上腺的分泌,导致单侧PA可能被错误分类为双侧PA。

用于确定醛固酮偏侧分泌增加的标准取决于是否在促肾上腺皮质激素cosyntropin刺激下采样。将右肾上腺静脉PAC和左肾上腺静脉PAC按其各自的皮质醇浓度划分,校正了流入左肾上腺静脉的膈下静脉的稀释效应,以及稍差一些的采样情况如下腔静脉流入右肾上腺静脉。这些被称为“皮质醇校正的醛固酮比率”(cortisol-corrected aldosterone ratios)。连续促肾上腺皮质激素应用后,临床医生可使用的皮质醇校正的醛固酮比例切点为超过4:1(高侧:低侧)提示单侧醛固酮分泌过多;<3:1的比例提示双侧醛固酮分泌过多。应用该AVS切点值检测单侧醛固酮分泌过多(APA或UAH)的敏感性为95%,特异性为100%。偏侧比例在3:1和4:1之间的患者可能具有单侧或双侧疾病,AVS结果必须结合临床设置、CT和辅助检查结果进行谨慎解释,如果可能,重复AVS。近期报道,对侧抑制醛固酮的分泌有助于单侧PA的诊断。

一些研究者认为,在没有促肾上腺皮质素的情况下,皮质醇校正的醛固酮偏侧化比例(从高到低)超过2:1,则与单侧疾病吻合。其它研究组主要依靠比较肾上腺静脉醛固酮-皮质醇比值以及和同时采集外周静脉血样本的比值。当来自肾上腺静脉的醛固酮-皮质醇比率显著高于外周静脉(肘窝或下腔静脉)(通常至少2.5倍),并且对侧肾上腺静脉中醛固酮 - 皮质醇比率不高于周边(提示对侧抑制)。当从肾上腺静脉醛固酮皮质醇比值显著高于(通常至少为2.5倍)外周静脉(肘窝或下腔静脉)以上,这被解释为偏侧疾病,表明单侧肾上腺切除术应可治愈或改善高血压。

促皮质素的使用

如果没有使用促肾上腺皮质激素(cosyntropin),AVS应该在过夜卧床后的早晨进行。这种方法避免了姿势变化对血管紧张素II反应性PA患者醛固酮水平的混杂影响 ,这有利于利用早晨高内源性ACTH水平对所有PA亚型中醛固酮产生的影响(即利用内源性的ACTH刺激增加检查检验效率)。

如果使用促肾上腺皮质激素cosyntropin,可以是连续continuous或推注(团注bolus)。对于持续输注促皮质素而言,应在肾上腺静脉置管前30分钟时开始促皮质素输注­50µg/h,并在整个(AVS)过程中持续输注。团注促皮质素技术是指在AVS前后进行一次性注射250µg的促皮质素。然而,一些小组认为,当临床医生同时推注cosyntropin并同时采集肾上腺静脉时,促肾上腺皮质素不能提高AVS的诊断准确性,事实上,促肾上腺皮质素可能会增加非腺瘤性腺的分泌,这种增加超过对APA的刺激。

导管插入术

临床医师(通常是介入放射科医师)经皮股静脉导管插入途经肾上腺静脉,并在注射少量非离子造影剂后利用放射影像来确认导管尖端的位置。采集来自肾上腺静脉和外周静脉(标记为外周)血样,用于测定醛固酮和皮质醇浓度。为确保没有交叉污染,“周边”样本应来自肘部或髂静脉。

临床医师通常从左侧获得静脉样本,导管尖端位于膈下和左肾上腺静脉的交界处。右肾上腺静脉可能比较难于插入导管,因为它很短并以锐角进入下腔静脉。临床医生通过肾上腺静脉和外周静脉的皮质醇浓度来确认导管插入是否成功。连续的促肾上腺皮质素输注方案的肾上腺/外周静脉皮质醇比率通常超过5:1,而不使用促肾上腺皮质素的两者比例超过2:1。

当双侧肾上腺静脉未成功插入导管时,临床医生可以考虑:

(1)重复AVS;

(2)对患者药物治疗;

(3)如前所述根据其他研究的诊断检查结果考虑手术治疗。

进一步的检查包括体位刺激试验(posture stimulation test)和放射性碘胆固醇闪烁扫描。

体位刺激试验

在AVS失败及CT显示单侧肾上腺肿块的患者,有专家采用体位刺激试验。该试验发展于20世纪70年代,其基础是发现APA患者的PAC显示出日间变化,并且相对不受血管紧张素II水平变化的影响,而IAH的特征在于对直立时对血管紧张素II的细微变化敏感性增强。16篇发表的报告回顾中,246例经手术证实APA的体位刺激试验的准确性为85%。缺乏准确性的原因是一些APA对血管紧张素II敏感,而一些IHA患者的醛固酮分泌有昼夜变化。因此,体位刺激试验 - 尤其是如果它表现出缺乏反应性(符合血管紧张素II-无反应性APA或1型醛固酮增多症[FH-1],后者通过基因检测容易证实或排除) - 可以起到辅助作用,例如那些AVS不成功及CT显示单侧肾上腺肿块的患者。

碘胆固醇闪烁扫描

1977年,临床医师首次使用(131I)-19-碘胆固醇闪烁扫描法 /(131I)-19-iodocholesterol scintigraphy ,还有一种改进制剂[6b-131I]iodomethyl-19-norcholesterol/(6β-131I)碘甲基-19-降胆固醇(NP-59)。NP-59扫描,地塞米松抑制下进行的NP-59扫描具有与解剖异常相关的假设优势。然而,这个测试的敏感性在很大程度上取决于腺瘤的大小。由于示踪剂摄取在直径小于1.5cm的腺瘤中效果较差,因此这种方法通常不能用于解释高分辨率CT获得的微小结节,很少用于亚型评估。目前美国已不再使用碘胆固醇闪烁扫描仪,但仍在日本和其他一些国家使用。

18-羟基皮质酮水平

18-羟基皮质酮(18-OHB)由皮质脂酮的18-羟基化所形成。早上8点,APA患者一般血浆18-OHB水平大于100 ng / dL,而IAH患者的血浆水平通常低于100 ng/dL。在一项研究中,APA患者的18-羟皮质醇,18-氧皮质醇和18-OHB高于IHA或原发性高血压患者。另外,在AVS期间测量18-氧皮质醇可能有一定的实用价值。最近,同一研究组表明基于18-羟基皮质甾酮的检测结果,APA和IHA之间有相当程度的不同,(仅)不到40%的患者难于界定。除非后来的这些数据在其他地方(能够)再现,(否则)APA的这些替代指标和预测指标(仅)可以指导临床医生选择AVS患者,但不应该用于指导手术治疗。

11C-依托咪酯正电子发射断层扫描计算机断层扫描

依托咪酯是肾上腺类固醇生成酶的有效抑制剂。对使用11C-依托咪酯 (11)C-metomidate(一种正电子发射断层显像放射性示踪剂)的25名PA患者的研究报道,APA的特异性为87%,敏感性为76%。在将来,APA特异性正电子发射断层显像放射性示踪剂可能在PA的亚型评估中起主要作用。


3.3  年龄<20岁确诊PA的患者、以及早发PA或中风家族史(<40岁)的患者,建议对家族性醛固酮增多症1型(FH-I,糖皮质激素可治性醛固酮增多症,GRA)进行基因检测(2|○○)。对于非常年轻的PA患者,建议对KCNJ5细胞突变引起的家族性醛固酮增多症3型(FH-III)进行检测(2|⊕○○○)


证据

家族性醛固酮增多症1型(糖皮质激素可治性醛固酮增多症)[GRA]的检测

FH-I综合征以常染色体显性遗传方式遗传,占PA病例的1%。GRA患者的突变是CYP11B1基因的启动子区域与CYP11B2的编码序列融合,产生CYP11B1/CYP11B2嵌合基因。GRA有醛固酮分泌过多,其醛固酮分泌过多依赖于内源性ACTH分泌,ACTH激活醛固酮合成。GRA表现高度可变,一些患者表现为血压正常,有些以醛固酮过量、PRA抑制、难于常规治疗的早发高血压为特征。

一些研究提示,严重或顽固性高血压以及早发性高血压和/或早发性出血性中风的阳性家族史的儿童或青壮年的GRA预测概率较高。Dluhy等人研究发现,18岁以下有GRA的儿童50%都具有中度或重度高血压(血压高于该年龄和性别的99个百分位数)。此外,Litchfield等报告,来自已经证实GRA的27个遗传谱系的376例患者 家系成员的48%以及GRA患者的18%具有脑血管并发症,初始事件时的平均年龄为32 ±11.3年。百分之七十的事件为出血性中风,总体病死率为61%。在这些报告的研究设计中,不允许的新GRA患者检测可以在这些人群中出现。

Southern印迹或长PCR技术进行基因杂合CYP11B1 / CYP11B2突变的基因检测对于GRA是敏感的和特异的,并且应该代替间接检测(例如尿液中18-氧皮质醇和18-羟基皮质醇,或地塞米松抑制试验),后两者都可能产生误导。对于有PA或中风家族史的青少年,或青少年(例如<20岁)发病的PA患者,应考虑对GRA进行遗传学检测。

家族性醛固酮增多症II型:FH-II的检测

FH-II是一种常染色体显性遗传病,可能是遗传异质性的。与FH-I不同,FH-II的醛固酮增多症并不被地塞米松抑制,而且GRA突变检测为阴性。 FH-II家系可能有APA、IHA,或两者都有,临床上与明显的非家族性PA患者没有区别。虽然FH-II比FH-I更常见,有报道至少占PA的7%,但其真正的发病率未知。在最近一项前瞻性研究的199例原醛症患者中,系统筛查家族成员FH-Ⅱ,在12个额外的家庭(6%)中35个成员受影响。FH-Ⅱ的分子基础尚不清楚,有几个连锁分析显示与染色体区域为7p22相关。在最近的欧洲多中心研究中,来自21个疑似FH-II家庭的46个成员(排除FH-I后),发现一个家族在钾通道基因KCNJ5上具有种系突变(符合FH-III)。因此,具有KCNJ5突变的患者可能在临床上被错误地归类为受FH-II影响。两个不同家族的成员在单侧肾上腺切除术中去除APA组织中具有体细胞KCNJ5突变,表明FH-II的遗传学是复杂的并且可能涉及多个遗传步骤。

家族性醛固酮增多症III型:FH-III的检测

FH-III家系的首次描述,其特征是伴有高醛固酮增多症、低钾血症和需降压治疗的早期儿童严重高血压,需要双侧肾上腺切除术。 FH-III的病因是编码钾通道Kir3.4(钾内向整流通道,亚族1,成员5)的KCNJ5基因的突变。钾选择性过滤器附近发生突变,导致钠电导和细胞去极化增加。这打开电压激活的钙通道,导致钙信号增加,其次是醛固酮生成和细胞增殖。另外还有五个FH-III家族被描述。在FH-III四个家庭的一项研究中,10名受影响的受试者中有9名在6岁或6岁以下被诊断,一半接受双侧肾上腺切除术治疗不受控制的PA。在一个意大利家系中,先证者18岁发现高血压,包括低剂量螺内酯的三联降压治疗反应良好,表明FH-III表型可能是温和的。

散发性醛固酮腺瘤(APA)的遗传事件

从2011年开始,在APAs中已经检测到肾上腺带状球体细胞关键蛋白的致病性体细胞突变,其构成性地改变了钾离子通道和钙离子通道以及离子泵的功能。一些突变与不同的表型和生物化学特征有关。被切除的腺瘤的突变状态的检测目前对于治疗没有临床意义。

KCNJ5基因.

钙依赖性信号传导与透明带状细胞调节醛固酮分泌特别相关。肾小球细胞膜去极化导致电压依赖性Ca 2+通道的开放和钙信号传导途径的激活。最近,KCNJ5基因的体细胞杂合性功能获得性突变已经在患有严重高血压和低钾血症的PA患者的APA中发现。不同热点的突变在APA(p.g151R和p.l168R)和 FH-III (p.T158A)得以识别,所有的都聚集在钾通道Kir3.4的选择性过滤器附近或内部,影响通道离子选择性,钠电导增加导致慢性膜去极化。这些变化引起细胞内钙浓度增加,导致醛固酮分泌和细胞增殖。自从首次发表以来,大量的散发性APA被全世界筛选出来,证明KCNJ5突变存在于10%-68%的APA中。 KCNJ5基因突变的患者年龄较小,女性多于男性。

ATP1A1和ATP2B3

最近,研究人员在两个新基因ATP1A1(编码Na + / K + -ATPase的α亚基)和ATP2B3(编码质膜钙转运ATP酶3(PMCA3))中描述了复发性体细胞突变。突变发生在与运输的阳离子相互作用的高度保守的区域,Na + / K + -ATP酶的钾和PMCA3的钙的相互作用。体外研究表明,ATP1A1突变显着降低了Na + / K +泵的活性,以及Na + / K + -ATPase对K +的表观亲和力。体细胞ATP1A1基因突变和ATP2B3基因突变分别出现在5.2%和在1.6%的患者中。携带这些体细胞肾上腺突变的患者比非携带者显示会增加血浆醛固酮和低钾,类似于体细胞KCNJ5突变的患者。然而,相对于与体细胞KCNJ5突变的患者,ATP酶基因突变更常见的是男性。

CACNA1D基因.

来自美国和英国的两篇共同发表的研究,报道了编码电压门控钙通道的基因(CACNA1D)中的体细胞突变。在没有KCNJ5突变的11%和5%带状肾小球样APA中发现突变。 CACNA1D突变影响负责通道激活门的Cav1.3通道的功能域内的保守位点。这增加了细胞内Ca 2+进入导致Ca 2+介导的信号传导和增强的醛固酮分泌。此外,Scholl等人报道de novo(非遗传)但是种系CACNA1D突变的两个儿童先,先前未描述的以PA和神经肌肉异常为特征的综合征。

多发性内分泌肿瘤1型.

APA可能很少见,但有时在多发性内分泌腺瘤病(MEN)1型可见。


4.0 治疗


心血管并发症

高血压是诊断PA的必要条件(the rule),可通过单侧肾上腺切除治愈或改善单侧疾病患者的高血压,其余PA患者高血压可通过MR拮抗剂改善高血压。此外,醛固酮过量对心血管系统有害,至少部分独立于其对血压的影响。在动物中建立了病理生理模型,随后几项关于PA患者的研究也证实了这些病理生理机制。这些研究显示,(PA患者)左心室(LV)尺寸增加(肥大)和心肌纤维化增加,颈动脉内中层厚度增加,股动脉脉搏波速度增加(动脉硬化),内皮功能降低。

几项研究结果也提供证据,与年龄、性别和BP程度相匹配的原发性高血压患者相比,PA患者尤其具有心血管/肾病并发症风险,包括心律失常、心肌梗死、中风、慢性肾脏疾病和死亡。因此,仅仅控制PA患者的高血压是不够的,因为在血压正常的FH-1患者中已经显示左心室壁厚度增加和舒张功能降低。

弗雷明汉后代研究(The Framingham Offspring Study)提示醛固酮在普通人群发生动脉高血压方面的作用,其中血压正常的受试者血浆醛固酮水平可以预示随后血压的升高和高血压的发展。这一观察结果表明,PA和MR过度活化不仅在心血管并发症中发挥关键作用,而且增加成为高血压的风险。从德国Conn注册研究显示心血管病死亡率是PA的主要死因;然而,这些报告还显示,原醛症治疗患者心血管疾病死亡率增加,但全因死亡率与相匹配的高血压对照组没有差异。

无论是单侧肾上腺切除术还是MR拮抗剂治疗都可以逆转由醛固酮过量引起的心血管疾病。研究人员报道,单侧肾上腺切除术后动脉僵硬度(测量为颈动脉-股动脉脉搏波速度和增强指数)降低,而PA螺内酯治疗1年后则不明显。Catena等发现手术比螺内酯治疗更能有效地减少1年后左室质量,但在研究结束时(平均随访6.4年),与基线相比,(二者)整体下降幅度相当。最新日本国内调查显示,对于单侧和/或双侧肾上腺醛固酮分泌过量引起的腺瘤,外科手术治疗比药物治疗更有效,需要说明的是,这里的药物并不包括依普利酮。总的来说,这些数据为PA的早期发现提供了强有力的支持,PA可以从受到特定手术或药物治疗影响的改善的心血管结果中获益。


4.1  推荐单侧腹腔镜肾上腺切除术用于已证实的单侧PA(如醛固酮分泌瘤APA或单侧肾上腺增生UAH)(1 |⊕⊕⊕○)。如果患者不能或者不愿接受手术,我们推荐采用包含盐皮质激素(MR)拮抗剂在内的药物治疗(1 |⊕⊕⊕○)。如果ARR筛查阳性的患者不愿或不能耐受进一步检查,我们同样推荐使用MR拮抗剂在内的药物治疗。(1|⊕⊕○○)


证据

临床医生使用单侧腹腔镜肾上腺切除术治疗单侧PA患者,术后近100%的患者血压和血钾均有所改善。大约有50%(35%-80%范围内)APA患者经单侧肾上腺切除后,高血压得以治愈(定义为BP<140/90mmHg,无需降压药物);当把阈值设定为BP<160/95mmHg 治愈率可达56%–77%,但这个阈值显然仍处于高血压范围。实际上几乎没有高质量的证据证明肾上腺切除术能提高生活质量,降低发病率或死亡率。然而,最近一项大型病例对照研究表明,肾上腺切除术或MR拮抗剂治疗的PA患者与原发性高血压在死亡率上相差无几。肾上腺切除手术通过减少左心室直径和体积,降低左心室工作负荷(改善舒张压功能障碍),进而使左心室质量指数持续下降。肾上腺切除术似乎也能逆转单侧PA患者颈动脉内膜中层厚度和动脉硬化程度。两项前瞻性研究也报道了肾上腺切除术后1年白蛋白尿的逆转;另一项研究报道生活质量在6个月后的3个月显著改善。

术后高血压是否得到解决涉及的因素包括,有无高血压的一级亲属,或者术前使用两种或多种降压药物。已经报道一些因素可以预测治愈(高血压),但仅仅在单因素分析或当血压阈值<160/95mmHg时做过评估,包括:

  • 高血压持续时间<5年

  • 术前较高的 PAC:PRA 比值;

  • 较高的尿液醛固酮水平

  • 术前安体舒通有反应

肾上腺切除手术后血压仍高最常见的原因有原发性高血压(原因未不明),年龄较大和/或高血压病史长。

腹腔镜肾上腺切除术与开放性肾上腺切除术相比,住院时间短,并发症少。由于AVS只能确定哪个腺体(而不是腺体的哪个部分)是过度生成的醛固酮,部分肾上腺切除术(去除腺瘤使得剩余的肾上腺完整)后高血压可能仍持续。约有10%的单侧APA患者血浆醛固酮仍持续较高;27%的(单侧)整个肾上腺体切除患者有多个结节。

对于不接受手术的患者,推荐进行药物治疗。在一项回顾性研究中,24名接受螺内酯或阿米洛利治疗5年的APA患者,收缩压和舒张压从平均175/106降至129/79 mmHg,其中83%的患者需要额外降压药物达到这个效果。安体疏通的副作用是剂量依赖性的,包括男性乳腺发育、乳腺肿胀,勃起功能障碍和肌肉痉挛。长期来看,肾上腺切除术比单侧PA患者的终生药物治疗更具成本效益。

因此,单侧腹腔镜肾上腺切除术可以消除用药需求或减少药物相关副作用,是治疗PA患者单侧疾病的首选方法。

价值

我们推荐的腹腔镜肾上腺切除术优于单侧肾上腺疾病患者的其他治疗方法,这对于内源性醛固酮分泌的正常化、低钾血症的解决以及降低血压和/或减少控制血压所需药物的数量具有很高的价值。这种获益远远大于手术本身的风险和术后管理的风险,手术风险和术后管理风险本就很低。

备注

这个建议要求有腹腔镜肾上腺切除术经验丰富的外科医生。

术前管理

患者接受手术前应严格控制高血压和低钾血症。获得这样的控制效果可能需要延迟手术和增加MR拮抗剂。

术后管理

临床医师应在手术后不久即测定血浆醛固酮和肾素活性水平,作为生化反应的早期指征;虽然肾素水平可能不会立即下降。如果合适的话,还应在术后第1天撤回补钾,停用螺内酯,并减少降压治疗。

除非血钾水平保持非常低(即<3.0mmol/L),否则手术后静脉液体应该是不加入氯化钾的生理盐水。在术后的头几个星期内,临床医师应建议不限制钠饮食(高钠),以避免由于长期对侧肾上腺抑制导致的低醛固酮血症引起的高钾血症。需要盐皮质激素替代治疗(氟氢可的松)的持续性醛固酮减少症可能发生在肾上腺切除后的患者高达5%。术前肾小球滤过率降低、血肌酐升高,以及术后肌酐和微量白蛋白尿增高是术后高钾血症的重要预测因素。

单侧APA经单侧肾上腺切除术后1-6个月内,BP恢复正常或有很大改善;但在某些患者中,BP在1年内(缓慢)下降。一些研究者采用了术后FST(至少术后对侧肾上腺恢复三个月后),以评估PA是否在生化上治愈。在PA诊断中坐位SIT比卧位SIT更敏感,使得这项术后实验的进行更具有实用性,但尚未在术后情况下进行正式评估。


4.2  由双侧肾上腺疾病引起的PA患者,我们推荐采用MR拮抗剂药物治疗(1|⊕⊕○○);我们建议螺内酯为首选药物,依普利酮作为替代药物(图1)(2|⊕○○○)。


证据

双侧肾上腺疾病包括IAH,双侧APA和GRA。在文献报道的99例手术治疗IAH的患者中,单侧或双侧肾上腺切除术后高血压治愈率仅为19%。一项随机对照试验表明螺内酯可能比依普利酮更有效地控制PA患者的血压,虽然螺内酯的剂量高于常规剂量,而依普利酮只需每天给药一次。在一项较小的研究中,依普利酮和螺内酯相比,发现在已确认PA患者血压降低方面是等效的。而由于BAH病理生理和临床经验提示治疗需要应用更多的药理靶标(联合降压药物治疗)。

MR拮抗剂

(对于PA)MR拮抗剂可以有效控制血压以及保护靶器官,且在保护靶器官方面独立于对血压的影响。

安体舒通

五十多年来,MR拮抗剂螺内酯一直是PA治疗的首选药物。对IAH患者(n = 122)的几项观察性研究报道,螺内酯50〜400mg/d持续1-96个月(180〜186),收缩压平均下降25%,舒张压下降22%。在一项对ARR>750pmol/L(27ng/dL)/ng/ mL/h+盐负荷后PAC未能抑制+在肾上腺CT扫描中没有发现腺瘤的证据的高血压患者的研究中,螺内酯治疗25-50mg/d)可减少一半对降压药物的需求(均值范围为2.3-1.8种药物?),收缩压下降15mmHg(平均为161降至146mmHg),舒张压降低8mmHg(平均91降至83mmHg);48%的受试者血压降至<140/90mmHg,大约一半患者使用安体舒通单药治疗。研究中安体舒通的剂量远低于之前认为的治疗PA所需的必需剂量。

安体舒通治疗中男性乳房发育的发生率与用药剂量有关,一项研究报道治疗6个月后,剂量<50 mg/d组发生率为6.9%,剂量>150mg/d组发生率为52%。螺内酯治疗中未绝经妇女月经紊乱的确切发生率尚不清楚。如可能,可以考虑烯睾丙内酯canrenone(螺内酯的活性代谢物)或坎利酸钾 potassium canrenoate (其开放的E环水溶性同类物)。另外,可以加用小剂量的噻嗪类利尿剂,氨苯喋啶或阿米洛利,以避免较高剂量的螺内酯可能会引起的副作用。

依普利酮

依普利酮是一种新型的,选择性MR拮抗剂,无抗雄激素和黄体酮激动剂作用,从而降低不良内分泌副作用的发生率。已在美国和日本被批准用于治疗原发性primary(essential)高血压,以及在美国和其他一些国家用于心肌梗死后心力衰竭。依普利酮在体内具有螺内酯的50%的MR拮抗剂效力。其更好的耐受性需要与其较高的成本进行平衡,螺内酯可能比依普利酮在PA的治疗中更有效地降低血压。由于依普利酮半衰期较短,每天需用药两次以获得最佳效果。

其他药物

远端肾小管上皮钠通道活性的上调是醛固酮对钠和钾起作用的主要机制。  机制主要依赖醛固酮对体内钠和钾的调节。在两种可用的此通道拮抗剂阿米洛利和氨苯蝶啶中,阿米洛利作为PA的一种治疗模式已被更多地研究。虽然作用弱于螺内酯,但是阿米洛利确实具有一些优点。作为保钾利尿剂,阿米洛利可改善PA患者的高血压和低钾血症,且耐受性良好。它没有螺内酯在性激素类固醇方面的相关副作用,但不能提供对内皮功能的有益作用。

CCB、ACEI和ARB药物较少在PA的治疗中被评价,一般来讲,作为降压药,对MR受体活性没有明显影响。如果应用MR拮抗剂血压仍在正常水平之上,他们通常作为降压药物与MR拮抗剂联用。醛固酮合成酶抑制剂可能会成为未来的方向。

价值

这项建议用最少的药物恢复血钾、降压并消除醛固酮在血管、心肌和肾脏作用方面有较高价值,对男性乳房发育症、男性勃起功能障碍和女性月经紊乱等副作用方面的价值先谷底较低。依普利酮虽然成本较高,但如果螺内酯的副作用证明难以容忍,是一个替代选择。

备注

安体舒通起始剂量为单次12.5-25mg/天;如果需要,可通过逐步增加剂量滴定直至最大剂量不超过100mg/天,以发现最低有效剂量;依普利酮初用剂量为25mg,2/日。在III期慢性肾病(即肾小球滤过率<60 mL/min/1.73m2)的患者中,临床医生应谨慎使用螺内酯和依普利酮,因为有高钾血症风险;临床医师应避免给予IV期病人MR拮抗剂。

观察结果提示,PA患者肾内血管阻力和肾小球高滤过可逆性减少,这可能掩盖潜在的肾脏损伤,包括肾小球滤过率下降和蛋白尿减少。通过肾上腺切除术或MR拮抗剂治疗PA常使PA患者肾功能(已经具有的)潜在降低暴露出来。


4.3  对于GRA患者,我们推荐使用最低剂量的糖皮质激素作为一线治疗方法来降低ACTH,进而恢复血压和血钾正常(图1)(1|⊕○○○)。另外,如果单独服用糖皮质激素不能使血压恢复正常,则可以加用MR拮抗剂。对于儿童,糖皮质激素的剂量应根据年龄和体重进行调整,而血压目标应该根据公布的依据年龄和性别的规范性数据来确定。


证据

GRA应该用糖皮质激素进行医学治疗,以部分抑制垂体ACTH分泌。我们建议给予比氢化可的松作用更长的合成糖皮质激素,如地塞米松或泼尼松,以抑制ACTH的分泌。理想情况下,应在睡前服用糖皮质激素,以抑制清晨的ACTH激增。血浆肾素活性和醛固酮浓度可能有助于评估治疗效果和预防过度治疗。

必须避免外源性类固醇过度治疗;医源性库欣综合征和儿童线性生长受损可由于这种治疗过量而导致。一般来说,临床医生应尽可能使用最低剂量的糖皮质激素,使血压和/或血钾正常。用糖皮质激素治疗可能并不是总能使血压正常化,临床医生应考虑在这些情况下添加MR拮抗剂。儿童血压的治疗目标应根据公布的年龄和性别特异性规范数据来确定。儿童的糖皮质激素剂量因年龄和体重而异。

在儿童病例中,依普利酮的使用可能是优选的,主要是基于(糖皮质激素)对生长迟缓和糖皮质激素和螺内酯的抗雄激素作用的担忧。

价值

本建议GRA的治疗对于预防醛固酮过多症的潜在后果具有很高的价值,并且对慢性糖皮质激素给药的可能的副作用具有较低的价值。

备注

成人地塞米松起始剂量为0.125-0.25mg/d。泼尼松的起始剂量是2.5-5mg/d。通常在睡前服用。


观点

(可略过,但其实挺重要)


修订后的指导方针以科学和社会方面的证据为管理PA提供了建议。未来5年,其管理应该进一步提高。作为可以(而且应该)取得进展的指南,我们提供以下评论。

目前市场上只有两类MR激动剂(MRA)。螺内酯及其同类的烯睾丙内酯和坎利酸钾是第1代,具有高MR亲和力,但由于非选择性而具有主要副作用。依普利酮是第二代MRA,具有低MR亲和力,但具有选择性(并且昂贵);对于无PA的受试者,两者均有血浆钾升高的特殊效应,因此限制了它们的使用。在许多国家,依普利酮未被批准用于高血压(包括PA);在一些国家甚至螺内酯也未纳入高血压治疗的报销范围。螺内酯的副作用是众所周知的,在顺应性方面是一个问题;依普利酮比螺内酯更昂贵。如使用依普利酮,糖尿病并不是使用依普利酮的禁忌证,但是要根据血浆(K +)和肾功能对患者进行仔细的监测。

未来的五年中,有可能研发出第三代MR拮抗剂(非甾体,与安体舒通同效,如依普利酮般可选择性作用)和选择性醛固酮合酶抑制剂可能用于治疗PA。除此之外,MR拮抗剂还可治疗心肌梗塞、纤维化障碍。第四代MR拮抗剂也可能上市(非甾体,强效,选择性)可增加肾小管滤过率,提高血钾。

在同一时期,供临床医生转诊的治疗PA的医疗中心会有进步。目前,我们只能估计每年诊断和治疗的PA患者数量(药物或手术)。我们需要在区域和/或全国范围基础上建立登记系统(如德国的注册机构),同时建立血液和组织样本库。

我们迫切需要修改关于PAC,DRC和PRA的正常范围的协议,并进行标准化和质量控制的分析。在意大利安科纳PAC正常范围浓度为3–31ng/dL;在美国明尼苏达罗彻斯特为4-21 ng/dL。我们不仅认为正常范围的差异可达2倍,强烈的迹象表明,“正常”PAC的5到10倍变化不仅可以反映钠摄入量的差异,而且可以反映出对醛固酮敏感性的变化(如非洲裔美国人和高加索人之间所显示的那样)。

未来五年中,我们可能会对PA筛查中使用进行快速、廉价和安全的确认/排除检测。在初步研究中,一个坐着的SIT被证明远优于传统的卧姿SIT,相当于FST。在地塞米松增强的FST中发现,包含过夜地塞米松可能会发现另外约20%具有不适当的醛固酮分泌的高血压,这可能会是主要进展。

许多执业医师都认为,PA是高血压罕见的良性病因,因此在诊治方面仅仅作为整个高血压管理的脚注(不受重视)。心脏病专家通常会给一些肾病专家和临床药理学家提供一些高血压指南,而内分泌专家则很少或根本没有。最近欧洲高血压学会指南很好地说明了这一点。

在未来的5年中,心脏病专家和内分泌专家需要共同努力,使那些负责初级保健的人们能够敏锐地意识到,高血压患者中PA的流行率大约为10%,而且在某些情况下甚至更高(低血钾、高血压、顽固性高血压),另有约20%的患者出现“不适当的醛固酮分泌”,且对MR拮抗剂有特异性反应。在高血压病患者中,与年龄,性别和血压匹配的原发性高血压患者相比,PA患者发生房颤,非致死性心肌梗死和中风的风险更高;在一些中心,心房颤动患者会同时测量TSH(排除甲亢)和ARR(排除PA),所有这些因素一起清楚地表明,PA是一个需要紧急关注和采取一致行动的重大公共卫生问题。

对PA的诊断和治疗进行改进,其中一些在上面列出,几乎肯定会在未来5年出现;主要策略是说服初级保健医师在所有风险高血压患者中筛查PA。至少三件事应做到,第一项更应立即推行。

第一,与这些指南(针对参与PA诊断和治疗的内分泌专家和其他专家)相一致,我们正在制定一个简单易行的筛查和转诊指南,以便在全国范围进行广泛的分发。

第二,非常迫切的是,在同一样本中测量PAC和DRC的方法的发展,作为初级保健筛查的辅助工具,目前正在开发中。最理想的方法是准确检测PAC和DRC(类似于目前可用的血浆葡萄糖,D-二聚体等)的点测试将是初级保健医生可用的法宝(以改变目前筛查现状)。目前严格的药物限制是否完全有必要是一个猜想和辩论的领域,如果测试足够便宜,那么可能只有MR拮抗剂在筛选前绝对需要停止(廉价简便的测试可以扩大应用范围)。

最后,未经筛查的潜在原醛症患者应在其抗血压治疗中同时服用低剂量MR拮抗剂,这样做虽然具有争议,但也许有效。


5.0 指南更新内容


2015修订的原醛指南在以下几个领域延伸了2008年指南:

  • 扩大筛查指征,包括血压持续升高超过150mmHg(收缩压)和/或100mmHg(舒张压)的受试者

  • 认识到ARR和PAC的严格切点在高血压中有约5%的正确率,PA即如此定义,其中大多数具有单侧APA;不太严格的切点会得出10%的阳性率,其中大多数具有IAH作为自主醛固酮分泌的来源。

  • 最近研究发现体细胞突变造成近50%的APA醛固酮过度分泌,与FH-III种系突变类似。

  • 根据越来越多的心血管和肾脏损害证据,应加强对PA的及时诊断和治疗。

  • 明确建议初级保健医师将疑似PA患者转诊至专科中心作进一步检查。

  • 对自发性低钾血症患者进行简化后处理的明确建议,肾素水平低于可测范围加上显著的醛固酮分泌增多。

  • 加强医务人员之间的沟通,以优化确诊PA患者的结局

  • 认识到能力限制意味着大多数PA患者在可预见的将来将不能被筛选,而且鉴于PA的风险特征和高血压频率的增加,隐匿性PA是一个重大的公共健康问题。


财务披露工作小组*(略)

致谢(略)


Abbreviations

APA aldosterone-producing adenoma

ARR aldosterone-to-renin ratio

AVS adrenal venous sampling

BAH bilateral adrenal hyperplasia

BP blood pressure

CCT captopril challenge test

CT computed tomography

DRC direct renin concentration

FH-I-II, or -III familial hyperaldosteronism type 1, 2, or 3

FST fludrocortisone suppression test

FUT furosemide upright test

GRA glucocorticoid remediable aldosteronism

IAH idiopathic adrenal hyperplasia

IHA idiopathic hyperaldosteronism

LV left ventricular

MR mineralocorticoid receptor

MRA MR agonist

MRI magnetic resonance imaging

NP-59 iodomethyl-19-norcholesterol

18-OHB 18-hydroxycorticosterone

PA primary aldosteronism

PAC plasma aldosterone concentration

PRA plasma renin activity

SIT saline infusion test

UAH unilateral adrenal hyperplasia.


国内相关共识:

指南的临床应用:

原醛的新进展:

全文完,约29000字


陈康 于北京

原译文2018.01,修订于2019.03


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