撰文：nagashi
一篇发表在Cell Reports上的新研究发现，缺氧条件导致原本呈聚集状态的肿瘤组织发生分离和扩散。研究人员表示，开发减少肿瘤内缺氧的治疗方案可能为钝化患者的肿瘤转移带来新的机会！
转移扩散，是许多晚期癌症的表现之一，同时也是最难以治愈的情况。届时，患者的癌细胞的附着能力下降甚至完全丧失，与此同时，其迁移能力增强，导致癌细胞从原生部位随血液或淋巴系统转移到其他身体部位，形成新的肿瘤。
更可怕的是，在这种情况下，患者就如同被宣判死刑，几乎无法治愈。
先前有研究表明，循环肿瘤细胞（CTCs）是肿瘤转移的来源——循环肿瘤细胞从肿瘤中脱落并随着血液循环。然而，在此之前，有关引发原发癌病变中循环肿瘤细胞脱落的具体机制尚未完全清楚。
近日，瑞士巴塞尔大学癌症转移实验室NicolaAceto等人在Cell子刊Cell Reports上发表了题为：Hypoxia Triggers the Intravasation of Clustered Circulating Tumor Cells的研究论文【1】。
这项研究表明肿瘤内缺氧导致高转移能力的聚集性循环肿瘤细胞（CTCs）的形成。因此，采用促血管生成治疗方案可以有效预防循环肿瘤细胞（CTCs）团簇的产生，从而抑制肿瘤转移。
缺氧会激活肿瘤组织中一种名为HIF1（缺氧诱导因子）的基因，其表达产物可以降低乃至关闭线粒体中的耗氧过程，尤其是氧化磷酸化，从而使得糖酵解成为癌细胞主要的能量产生方式。
2019年的诺贝尔生理学或医学奖，正是颁发给了发现HIF1 通路的三位奠基人。
Cell Reports的这项研究中，研究人员在一个乳腺癌的小鼠模型中分析了肿瘤内的氧气供应、循环肿瘤细胞（CTCs）的分离以及它们的分子和细胞生物学特性。
本研究的实验设计原理图
研究人员发现，当沿着癌症进展动态标记乳腺癌细胞时，我们观察到大多数循环肿瘤细胞（CTCs）团簇处于缺氧状态，而单个循环肿瘤细胞（CTCs）大部分处于常氧状态。
研究团队在血管相对较少的肿瘤区域发现了缺氧的癌细胞。随后，研究者对分离出的循环肿瘤细胞（CTCs）团簇进行了研究，发现它们也存在缺氧的情况。因此，他们推测，如果癌细胞没有得到足够的氧气，那么它们就会离开肿瘤组织，并转移扩散到其他地方。
对此，该研究的通讯作者NicolaAceto解释道：“这就好像在一个小空间里挤了太多的人，那么，一些人就会去外面呼吸新鲜空气。”
动态标记低氧CTCs并评估其转移潜力
进一步的观察显示，与正常氧含量的循环肿瘤细胞（CTCs）团簇相比，缺氧的循环肿瘤细胞（CTCs）团簇的转移速度更快，这极大地缩短了小鼠的生存时间。
值得注意的是，该研究还发现靶向抑制血管内皮生长因子（VEGF）可以导致原发性肿瘤的收缩，但与此同时，它也增加了肿瘤内的缺氧环境，诱发更多的循环肿瘤细胞（CTCs）团簇脱落和转移形成。相反，促血管生成治疗将增加原发肿瘤的大小，但它也显著抑制了循环肿瘤细胞（CTCs）团簇的形成和转移。
这看起来是一个十分矛盾的结果，如果给予肿瘤足够的氧气，癌细胞就没有理由转移扩散。但在另一方面，足够的氧将加速原发肿瘤的生长。
VEGFA靶向增加CTC团簇脱落和转移形成
但不管怎么说，新机制的发现代表着人类距离攻克癌症又近了一步！NicolaAceto团队表示，接下来将期待这项新发现应用到不同特征的肿瘤患者的临床治疗中，这将指导更先进、更有效的肿瘤治疗药物及治疗方案的开发。
NicolaAceto等总结道：“我们推测，以减少肿瘤内缺氧为目标的治疗，无论是单独治疗还是与抗癌药物联合治疗，都可能提供一个新的机会来钝化乳腺癌患者乃至其他类型癌症的转移性扩散。”
此外，2019年11月，美国约翰·霍普金斯大学医学院的研究人员在Nature Communications杂志上发表了一篇题为：Fate-mapping post-hypoxic tumor cells reveals a ROS-resistant phenotype that promotes metastasis的研究论文【2】。
该研究表明，在体内经历肿瘤内缺氧的细胞与体外暴露于缺氧环境的细胞具有不同的基因表达模式，暴露于慢性低氧环境赋予癌细胞更强的侵袭、转移和ROS耐药的表型，从而在促进其存活，并更可能扩散到身体的其他部位。
总的来说，这两项研究均表明，肿瘤内的缺氧是导致癌细胞转移的元凶，而“加氧治疗”则可能成为治疗转移性癌症的关键。
参考文献：
1、https:///10.1016/j.celrep.2020.108105
2、https://www./articles/s41467-019-12412-1
