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本文作者：亚利桑那大学硕士@ 马猴 现在最有效的抗衰老手段到底是什么？其实这个问题，你问十个抗衰老专家，大概九个人都会回答你一句'少吃'，剩下那位，可能是伪装成专家的微商。   上图出自Sinclair教授的新书《可不可以不变老》；下图源自时光派过往推文 少吃的'学名'叫做热量限制（CR），是一种看起来就没有技术含量，但是实验数据又极其优秀的抗衰老策略[1]。你能想象，至今没能弄明白这种'质朴'延寿手段的作用机制，对于每天都想着研发新药的科学家们来说是一件多没面子的事吗？ 近期，北大和清华的科学家们展开了强强联合，利用一种超尖端的实验技术，再次向热量限制的延寿原理之谜发起了挑战。这项研究最终刊登在了顶级科研期刊《Science》子刊上[2]，实验的结果相当具有颠覆性，并且暗示着一种长期以来都被忽视的物质，或许马上就要重新返回抗衰老的主战场。  这项研究于2020年8月5日发表在科研期刊《Science Advances》上。 研究人员首先利用一种改良过的微流技术，以前所未有的精细度，观察了热量限制对酵母菌这一经典衰老研究模型的影响。除了寿命大幅延长这种理所应当的结果外，数据还显示，热量限制极大幅度的降低了酵母菌体内的甲硫氨酸（也叫蛋氨酸）水平。  热量限制大幅降低了酵母菌体内甲硫氨酸水平 甲硫氨酸水平下降的原因，并不是简单的摄入不足，而是热量限制直接有针对性的抑制了酵母菌体内整条甲硫氨酸合成路径，从必要的生物合成酶，到生产甲硫氨酸所需要的转运蛋白，这些关键元件的表达水平全都出现了大幅下调。  酵母菌在进行热量限制后，体内合成甲硫氨酸所必须的多种蛋白水平都出现了下降 更酷的是，当研究人员给热量限制中的酵母菌进行甲硫氨酸补充后，热量限制带来的延寿效果竟然直接凭空消失了。即使研究人员把甲硫氨酸的补充浓度提升到正常值的十倍，甲硫氨酸也只会不偏不倚的抹消掉热量限制给酵母菌带去的'额外'寿命，绝不进一步导致折寿，更不对没在进行热量限制的酵母菌寿命构成任何影响。  补充甲硫氨酸，会消除热量限制的延寿效果 这简直就是在说，热量限制能够延寿的关键，很有可能就是它消除了生物体内的甲硫氨酸。为了证实这件事，研究人员又对酵母菌进行了一系列基因敲除实验，发现甲硫氨酸上游合成中任何一个关键酶的缺失，都可以直接延长酵母菌的寿命。谨慎的研究人员又去调查了数百种会导致酵母菌延寿的基因变异，发现它们几乎全都和甲硫氨酸有关。  几乎敲除任何一个负责甲硫氨酸合成的基因，都能使酵母菌长寿 没有甲硫氨酸就是长寿的关键，石锤了。  没有甲硫氨酸，对长寿很重要。 除了甲硫氨酸之外，研究人员还发现，想通过热量限制延寿，必须还要同时提升蛋白酶体的活性。 蛋白酶体是生物体内负责清除、回收异常蛋白质的'清道夫'，实验数据显示，热量限制会大幅上调酵母菌体内Rpn4基因的表达，这种基因直接关系着蛋白酶体的活性，一旦这个基因被敲除，热量限制将不再拥有任何延寿效果。  蛋白酶体的活性，是热量限制延寿效果的关键。 时光派点评这项研究给我们带来了许多相当'实用'的信息，比如，想要长寿，降低体内的甲硫氨酸水平或许是必不可少的。一方面，我们需要减少甲硫氨酸的摄入，牛、羊、猪、禽和蛋类都含有大量的甲硫氨酸[3]，因此我们可能需要严肃的考虑使用植物蛋白作为替换；另一方面，我们或许可以重新重视起甘氨酸这种抗衰老物质，虽然该物质目前相对缺乏深入的研究[5]，但是不少实验数据都显示它能够有效地清除生物体内的甲硫氨酸[4] 然后就是提升蛋白酶体活性这件事，这项研究数据有一个非常值得关注的细节。在热量限制开始以后，酵母菌体内的蛋白酶和活性都会在初始的一段时间内大幅攀升，然后看是慢慢跌落，最终回到基线附近，说明整套系统里存在一个负反馈机制，那么如果我们想要最大化热量限制的延寿效果，间歇性的进行，或许会比持续的热量限制更加有效。  蛋白酶体的活性会在热量限制开始后的一小段时间内达到峰值，之后便会慢慢降低。 当然这都是基于一个酵母菌实验的个人发散，还请各位读者理性看待和讨论。 *注：在酵母菌模型中，研究人员通常会使用'葡萄糖限制'这一策略来模仿'热量限制'，目前学术界认为对于酵母菌而言，两者之间并没有什么不同。本文为了方便读者理解，全文使用了'热量限制'一词代指'葡萄糖限制'。 |
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