综述│炎症性肠病肠道微生物紊乱研究进展

中国实用内科杂志

实至名归  用者为尚

来源：中国实用内科杂志

作者：吴泽宇，桑力轩，姜　敏，常　冰

作者单位：中国医科大学附属第一医院

本文刊登于《中国实用内科杂志》2020年第40卷第1期综述栏目

DOI：10.19538/j.nk2020010116

引用本文：吴泽宇，桑力轩，姜敏，等. 炎症性肠病肠道微生物紊乱研究进展[J]. 中国实用内科杂志, 2020, 40(1): 75-78.

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种发病原因未十分明确的慢性复发性肠道炎症性疾病，包括3种亚型：溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）、克罗恩病（Crohn’s disease，CD）、未定型结肠炎（indeterminate colitis，IC）［1-2］。目前IBD的发病率越来越高，其发病机制可能与基因、环境、免疫及肠道菌群相关［1］。人体肠道中定植着大量的菌群、真菌、病毒，它们的失调在IBD的发病过程中可能起了非常重要的作用。有研究报道，IBD患者肠道菌群的多样性减少［3］，并且IBD的菌群失调持续存在，已经达到黏膜缓解的患者，肠道菌群依旧与健康人不同，处于失调状态［4］。除了细菌之外，IBD患者肠道真菌、病毒的种类和多样性也存在着失调［5-6］。在诸多的研究中，研究结果不尽相同，有的甚至完全相反，这可能与不同地区的饮食、生活习惯等因素有关。本文对炎症性肠病中肠道微生物的变化作一综述。

1　炎症性肠病肠道微生物失调的特点

1.1　炎症性肠病肠道细菌的失调

1.1.1　溃疡性结肠炎菌群失调的特点　UC患者肠道菌群的丰度、均度及多样性均减少［7］，但肠道菌群的数量增多，厌氧菌失调：异常的需氧菌和兼性厌氧菌增多，而绝对厌氧菌作用减弱［8］。但是也有研究发现UC患者的肠道菌群多样性并不减少［9］。一种属于梭菌XIVa亚群（Clostridium subcluster XIVa）的细菌Fusicatenibacter saccharivorans（F. saccharivorans）在活动期UC患者肠道中的数量较缓解期患者及健康人肠道中的数量显著降低［10］。与缓解期UC相比，普氏粪杆菌（Faecalibacterium prausnitzii，F.prausnitzii）在活动期UC中的减少［11］，而双歧杆菌（Bifidobacterium）增多［12］。与健康人相比，UC患者肠道中的简明弯曲杆菌（Campylobacter concisus，C.concisus）和解脲弯曲杆菌（Campylobacter ureolyticus，C. ureolyticus）增多［13］，普通拟杆菌（Bacteroidales vulgatus，B. vulgatus）、丁酸球菌属（Butyricicoccus）减少［14-15］。有些细菌如大肠杆菌（Escherichiacoli，E. coli）在UC中甚至存在着双重作用，一方面，UC患者肠道中大肠杆菌增多，这对于UC的发病起到了促进的作用，另一方面，大肠杆菌可以通过清除Fenton反应的底物来抑制羟基自由基的生成，从这个角度来说，大肠杆菌对UC的缓解是有利的［16］。除UC患者外，UC患者一级亲属的肠道菌群也与健康人有差异，其肠道中的普氏粪杆菌减少［11］。

吸烟对UC有保护作用，虽然具体机制还未完全阐明，但可能与其对肠道菌群的影响有关。有研究报道吸烟UC患者的肠道中以丁酸弧菌（Butyricimonas），普氏菌（Prevotella）和韦荣氏球菌科（Veillonellaceae）细菌为主，而不吸烟的UC患者肠道中以梭菌科（Clostridiaceae）细菌和青春双歧杆菌（Bifidobacterium adolescentis，B. adolescentis）为主［17］。对于治疗反应的差异可能也与肠道菌群失调的不同有关，肠道菌群失调的不同导致对激素治疗的反应不同，对激素治疗无应答的个体中，肠道菌群失调更为严重［7］。

1.1.2　克罗恩病菌群失调的特点　CD的肠道菌群紊乱比UC更为严重［17］。CD患者肠道中普氏粪杆菌的丰度减少［18］。但有研究报道普氏粪杆菌在CD中增多，这说明疾病过程中肠道菌群的作用可能不是一成不变的［9］。拟杆菌属（Bacteroides）、真杆菌属（Eubacterium）、粪杆菌属（Faecalibacterium）、瘤胃球菌属（Ruminococcus）、丁酸球菌属（Butyricicoccus）、吉氏副拟杆菌（Parabacteroides distasonis，P.distasonis）在CD患者中显著减少，而放线菌属（Actinomyces）和双歧杆菌属（Bifidobacterium）在CD患者中增多［14-15，19］，但对于双歧杆菌属，国外有Meta分析报道，活动性CD肠道双歧杆菌属较缓解期减少［20］。肠道菌群的改变与CD的活动性相关，不同克罗恩病活动指数（Crohn’s Disease activity index，CDAI）占优势的肠道菌群不同［21］，在活动性CD患者的肠道中，乳酸杆菌属（Lactobacillus）在肠道菌群中的比例增高［12］，柔嫩梭菌（Clostridium leptum，C. leptum）较缓解期减少［20］，国内一项针对IBD患者粪便菌群的研究提示拟杆菌门（Bacteroidetes）的丰度可能与CD的活动性呈负相关［22］，但部分细菌如球形梭菌（Clostridium coccoides，C. coccoides）与CD活动性无关［20］。

吸烟对CD患者肠道菌群也有影响，吸烟的CD患者肠道中以消化链球菌科（Peptostreptococcaceae）为主，而不吸烟的CD患者以迟缓埃格特菌（Eggerthella lenta）为主［17］。英夫利西单抗是一种TNFα抑制剂，目前在临床上多用于CD的治疗，有研究发现，抗TNFα治疗可以减少回肠型CD患者肠道中大肠杆菌的数量［23］。肠道菌群随着疾病活动性及治疗发生改变，肠道某些菌群改变可以预测CD是否复发，如普氏粪杆菌及拟杆菌属细菌减少可以作为反映CD复发的一个指标［24］。

1.2　炎症性肠病肠道真菌和病毒失调　IBD肠道真菌也存在失调［5］。有研究报道了IBD的儿童肠道中念珠菌增多［25］。UC患者肠道中的真菌威克汉姆酵母菌（Wickerhamomyces）、酵母菌（Saccharomycetales）的一个未知种属、曲霉属（Aspergillus）、梗孢酵母属（Sterigmatomyces）以及念珠菌（Candida）增多，外瓶霉属（Exophiala）、链格孢菌（Alternaria）、裸胞壳属（Emericella）、附球菌属（Epicoccum）、支顶孢属（Acremonium）、栓菌属（Trametes）以及青霉属（Penicillium）减少［26］。有研究报道了CD患者增多的几种真菌：白念珠菌（Candida albicans，C. albicans）、棒曲霉（Aspergillus clavatus）和新型隐球菌（Cryptococcus neoformans，C. neoformans），并且发现真菌的多样性与CD活动性以及血清中C反应蛋白水平相关［27］。

肠道病毒的失调对IBD的发生发展也有一定作用。有研究报道IBD患者的肠道中病毒如有尾噬菌体目（Caudovirales bacteriophages）的丰度较正常人增高［6］，其中5种属于有尾噬菌体目的噬菌体与IBD相关：乳酸球菌（Lactococcus）、乳杆菌（Lactobacillus）、梭菌（Clostridium）、肠球菌（Enterococcus）和链球菌（Streptococcus）噬菌体［6］，且吞噬普氏粪杆菌的病毒在IBD患者的肠道中增多［28］。噬菌体可以使细菌溶解，溶解产物如蛋白质、核酸片段可作为抗原引发炎症级联反应，从而破坏肠道黏膜［6］。肠道病毒的紊乱提示IBD的治疗单纯纠正菌群失调可能效果并不十分理想，尽管目前对于IBD肠道病毒的研究较少，但是现有的研究提示噬菌体可能也是IBD治疗的靶点之一。

2　空间分布上炎症性肠病菌群失调的特点

IBD的病变分布有差别，UC可以分为直肠型（E1）、左半结肠型（E2）、全结肠型（E3），CD更是全消化道均能出现病变，肠道菌群的失调在空间分布上是否也存在着差异。IBD炎症部位拟杆菌（Bacteroidales）的多样性减少，并且吉氏副拟杆菌在炎症区显著减少［14］。UC患者全肠道的菌群均存在失调，但是炎症区与非炎症区存在不同，管道杆菌属（Cloacibacterium）、组织菌科（Tissierellaceae）细菌、大肠杆菌在炎症区增多，奈瑟氏菌属（Neisseria）细菌在炎症区减少［29-30］。直肠型UC中以一种未知的梭菌目梭菌属（Clostridiales，Clostridium）细菌、一种未知的消化链球菌科（Peptostreptococcaceae）细菌和艰难杆菌科（Mogibacteriaceae）细菌为主［17］。在CD中，回肠CD与结肠CD患者肠道菌群存在差异，回肠CD患者肠道菌群有其特异性，其中粪杆菌（Faecalibacterium）和罗斯氏菌（Roseburia）减少，肠杆菌科（Enterobacteriaceae）、活泼瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）、粪肠球菌（Enterococcus faecalis）以及丹毒丝菌科（Erysipelotrichaceae）一个未知的种属增多［17,31］。CD患者肠道真菌在分布上也存在不同，炎症部分与非炎症部分的真菌组成有差异，炎症区以炭角菌目（Xylariales）真菌为主，而非炎症区以酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae，S.cerevisiae）和线黑粉菌（Filobasidium uniguttulatum，F.uniguttulatum）为主［32］。

3　菌群失调引起肠道代谢功能的紊乱

IBD患者不仅存在肠道菌群的数量及种类失调，肠道菌群的功能也存在异常［33］。肠道菌群代谢产物之一的短链脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA）能降低人体肠道细胞促炎因子的表达，具有抗炎作用［10，34］。有研究在结肠炎小鼠模型中发现，SCFA之一的丁酸盐能在肠道中维持Th17/Treg的平衡，发挥抗炎作用［35］。某些肠道细菌如F. saccharivorans可能也是通过产SCFA来发挥抗炎作用的［10］，而产丁酸盐的菌群如人罗斯氏菌（Roseburia hominis，R. hominis）和普氏粪杆菌在UC患者中都是减少的，其减少可能造成了人体肠道细胞促炎因子的过表达，从而引起炎症［36］。活动期UC患者的肠道菌群代谢与缓解期的不同，缓解期的与健康人的类似，但是也有研究发现缓解期UC的菌群可能存在功能失调，影响淀粉等多糖在肠道的代谢，肠道炎症区中碳水化合物及核酸的代谢减少，脂肪和氨基酸的代谢增多［37-39］。

CD患者的肠道菌群代谢也发生了改变，其肠道中丙酸盐及丁酸盐减少，同为SCFA的醋酸盐却是增多的，但与UC不同的是，CD患者肠道中碳水化合物、核酸等代谢并无改变［39-40］。

4　展望

目前IBD的发病机制还未完全阐明，虽然大量的研究均发现肠道菌群在其中起着重要的作用，认为肠道菌群的失调可能是炎症性肠病发病的始动因素，肠道菌群的失调也是最近热门的粪菌移植治疗IBD的基础，但是其中仍存在许多问题无法解释，例如UC中全肠道菌群失调，为什么发病却从直肠起始，呈倒灌型。同时，许多研究之间存在着相互矛盾的地方，究竟是IBD引起的肠道菌群失调，还是肠道菌群的失调引起了IBD，还有待进一步的研究，这样才能更好地阐明炎症性肠病的发病机制，指导临床诊断与治疗。