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大约15%-20%的转移性乳腺癌有HER2阳性。对于这类患者，推荐的一线治疗方案包括抗HER2单克隆抗体trastuzumab（曲妥珠单抗）+pertuzumab（帕妥珠单抗）+紫杉醇。据CLEOPATRA研究结果，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛联合治疗HER2阳性晚期乳腺癌，中位无进展生存期（PFS）18.7个月，中位总生存期（OS）56.5个月。标准二线治疗方案是抗体偶联药物（ADC）trastuzumab emtansine（TDM-1），研究显示其客观缓解率（ORR）达43.6%，中位PFS 9.6个月。但TDM-1之后尚无统一的三线治疗方案，目前可选的方案均获益有限，据研究，ORR大约在9%-31%，中位PFS大约3-6个月。 Trastuzumab deruxtecan（DS-8201）的出现，填补了这一空白！ 半分钟读全文
就在本月7日，欧洲药品管理局（EMA）批准了新一代ADC药物trastuzumab deruxtecan 用于治疗不可切除的或转移性HER2阳性乳腺癌患者，既往已经接受过2种或以上抗HER2药物为基础的治疗方案。美国食品药品管理局（FDA）早在去年9月份就加速批准了fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（此化学名只用于美国，商品名Enhertu）的上市申请。  图片来源于网络 抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC），是通过一个化学链接将具有生物活性的小分子药物链接到单抗上，单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中。Trastuzumab deruxtecan（DS-8201）即通过一种可裂解的四肽链接子将特异性靶向HER2的人源化单克隆抗体曲妥珠单抗与一种新型拓扑异构酶I抑制剂（细胞毒性药物）链接在一起，可靶向递送细胞毒性药物至癌细胞内，与通常的化疗相比，可减少细胞毒性药物的全身暴露。  DS-8201结构图 在I期研究DS8201-A-J101（NCT02564900）中，111位HER2阳性的晚期乳腺癌患者接受了DS-8201治疗，结果显示ORR 59.5%，中位缓解时间20.7个月。其中43位HER2低表达（免疫组化分析HER2 1+或2+，原位杂交中未显示扩增）患者中，19位（44%）对治疗有反应。这个结果提示DS-8201在HER2表达水平不同的转移性乳腺癌患者中均有治疗前景。 今年2月份，DS-8201治疗HER2阳性晚期乳腺癌的III期临床试验（DESTINY-Breast01）的研究结果在顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》上发表。  研究方法 DESTINY-Breast01是一项开放、单臂、多中心的II临床研究（NCT03248492），分两个部分（图1）。第一部分分两个阶段：药代动力学研究和剂量确定。第二部分分析DS-8201治疗既往接受过二线及以上抗HER2治疗（中位6线，2-27）的HER2阳性、不可切除或者转移性乳腺癌患者的有效性和安全性。既往治疗包括TDM-1（100%），曲妥珠单抗（100%），帕妥珠单抗（65.8%）和其他抗HER2治疗（54.3%）。  图1：研究设计 共入组253位患者接受至少一次DS-8201的治疗，其中184位接受了推荐剂量5.4mg/kg体重，每3周一次，中位年龄55岁。52.7%（97/184）患者激素受体阳性。 研究主要终点是在接受TDM-1治疗期间或之后肿瘤进展、在本研究第一部分和第二部分均接受了推荐剂量DS-8201的患者对DS-8201治疗的总反应率（完全缓解[CR]加部分缓解[PR]）。次要终点包括反应时间、PFS、OS、研究者评估的缓解率、可测量肿瘤直径、疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR，持续稳定≥6个月）、安全性和药代动力学。  研究结果 数据截止2019年8月1日，42.9%患者仍在接受治疗。中位治疗时间10.0个月（0.7-20.5），中位随访时间11.1个月（0.7-19.9）。69.6%患者接受DS-8201治疗6个月以上。截至数据截止，仍有42.9%的患者在接受治疗。 184位接受推荐剂量的患者中，总反应率（ORR）达60.9%，其中CR 6.0%（n=8），PR 54.9%（n=103）。3位患者（1.6%）疾病进展，2位无法评估。有基线数据的大部分患者的肿瘤有缩小（图2）。DCR 97.3%， CBR 76.1%。中位反应时间为1.6个月。在TDM-1治疗中或治疗后出现疾病进展的180位患者对DS-8201治疗的反应率也达到了61.1%。  图2：可测量肿瘤最大直径的变化与基线对比 中位缓解持续时间（DoR）14.8个月，所有患者中位PFS为16.4个月，其中24位无症状脑转移患者，在接受过治疗后中位PFS为18.1个月。6个月OS 93.9%，12个月OS 86.2%，中位OS未达到。 安全性 99.5%患者在治疗中至少出现一个不良反应，其中57.1%有3级以上不良反应。常见的不良反应包括中性粒细胞计数降低、贫血、白细胞计数降低、淋巴细胞计数降低、乏力等（图3），与I期实验中所观察到的一致。  图3：184位患者出现的不良反应 不良反应导致的剂量中断有65例（35.5%），剂量减少43例（23.4%）；28名患者（15.2%）因不良反应中止治疗。 洋葱展望 该试验的入组患者此前均接受过2-27线疗法并出现疾病进展，包括TDM-1（100%），曲妥珠单抗（100%），帕妥珠单抗（65.8%），其他抗HER2治疗（54.3%），激素治疗（48.9%），以及其他系统性治疗（99.5%），大多数几乎用尽了HER2阳性晚期乳腺癌的所有标准疗法。接受DS-8201治疗后获得了60.9%的ORR和16.4个月的PFS，相比其他标准方案的结局（ORR 9%-31%，PFS 3-6个月），ORR提高30个百分点以上，PFS延长了10个月以上，结果十分令人欣喜！  但是，DS-8201有间质性肺病（ILD）和肺炎的黑盒警告（black box warning），包括致命性病例的报告。监测并及时查明症状和体征，包括咳嗽、呼吸困难、发烧等新出现的呼吸道症状十分重要。出现2级及以上ILD或肺炎的患者应该永久停止用该药。上述研究中有13.6%的患者确诊患有与治疗相关的间质性肺病（ILD）而停止治疗。 DS-8201在中国开展的一项在HER2低表达晚期乳腺癌患者中进行的3期临床试验也已经开始招募。期待更好的结果！  图4：药物临床试验登记与信息公示平台查询数据 相信这款靶向HER2的新一代ADC，有潜力填补HER2阳性乳腺癌领域的治疗空白，并有潜力重新定义乳腺癌的临床治疗标准！ 参考文献 |
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