【Nature】感觉有另外一个自己存在？科学家揭示人格分离的神经机制

默特 2020-09-19

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让自己脱离现实，灵魂出窍，进入虚无缥缈的世界。事实上确实存在这种分离状态，也称解离症(Dissociative Disorders)。它的主要特征是患者将引起他内在心里痛苦的意识活动或记忆，从整个精神层面解离开来以保护自己，但也因此丧失其自我的整体性。

这种意识状态的改变通常出现在由毁灭性的创伤或压力引起的精神疾病，也出现在注射麻醉药氯胺酮之后，也发生在癫痫病中。

在一部《分裂》的电影中男主Kevin患有精神分裂，被精神病医生诊断出有23种人格，而且其中有一种人格能控制其他人格，经常失去自我，很好的描述了解离状态的核心特征。

2020年9月16日斯坦福大学精神病学和行为科学教授、神经科学领域著名科学家、光遗传学技术开拓者Karl Deisseroth在Nature杂志上重磅揭示了低剂量的氯胺酮可引起大脑深部皮层的低频率节律活动，进而诱发解离状态。

图1，宽场钙成像技术进行大面积功能成像

研究人员通过向小鼠腹腔注射低剂量氯胺酮后模拟出解离状态,采用宽场钙成像技术同时记录压后扣带皮层、视觉皮层、运动皮层、感觉皮层等神经元活动,发现只有压后扣带皮层（RSG）脑区出现低频率(1-3HZ)震荡活动。RSG脑区在情景记忆、导航等认知能力中发挥关键作用。

此外,腹腔注射另外两种能够诱导解离状态的药物（N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）受体拮抗剂Phencyclidine和MK-801）小鼠RSG均出现上述低频震荡活动。然而，在给与麻醉药物异丙酚、致幻剂麦角酸二乙酰胺（LSD）、GABA能镇静地西泮、中枢性阿片类镇痛药丁丙诺啡等均不会触发RSG这种节律性大脑活动（这些药物并不能诱发分离状态）。

研究中也遇到一个难题：怎么判断小鼠表现出人类的分离状态？将小鼠放在55摄氏度的电热垫上，小鼠会出现轻弹手爪等反射动作，这可以反映出小鼠正常的感觉疼痛能力和运动能力；也会出现舔舐、逃脱等自我保护行为。在给与氯胺酮后并不影响小鼠的反射行为，但是舔舐、逃脱等行为明显降低，模拟出解离行为状态。

进一步通过双光子钙成像技术观察多种标记皮层神经元的cre工具小鼠后发现RSG的这种节律性活动只特定出现在皮层第5层。研究人员通过光遗传学技术人工诱导皮层第5层出现上述节律性活动后，小鼠居然能够模拟出氯胺酮样的分离状态。这就表明RSG的这种低频节律性在解离状态中的关键作用。

图2，敲除RSG脑区的HCN1和NMDAR

为了进一步找到调控上述节律活动的关键分子，研究人员将目光聚焦在氯胺酮的靶点NMDA受体和调控自发性节律活动的HCN1(超极化激活的环核苷酸门控钾通道1)。通过AAV病毒工具特异性敲除RSG脑区的HCN1和NMDAR后，光纤钙成像记录系统发现氯胺酮诱导的节律活动明显降低。但是，氯胺酮只需要HCN1通道即可引发类似解离的行为。

上述RSG节律性活动也会出现人类患者？研究人员通过脑电图记录之前经历解离状态的癫痫患者大脑中多个区域的电活动，发现这种解离状态与深部后内侧皮层（类似于小鼠RSG）的低频节律性活动有关。当再次电刺激深后内侧皮质大脑活动后，患者再次经历解离体验。这些结果表明无论是人类深部后内侧皮层还是小鼠RSG的低频节律性活动是诱发解离状态的关键因素。

哈佛医学院麻醉科Ken Solt教授在评论该项研究的文章中提到，快速发展的研究技术能够实现以高精度和高时间分辨率来操纵神经环路，这才得以研究意识本身。

Ken Solt教授认为该研究的成功很大程度上依赖于氯胺酮的解离作用的可逆性。在麻醉剂量（低剂量）下，氯胺酮可引起解离状态和缓解疼痛（镇痛作用），并具有抗抑郁作用。在该剂量下氯胺酮可广泛抑制8-12 Hz的振荡性活动。

高剂量氯胺酮引起无意识的状态，彻底失去知觉，脑电图发现人类大脑额叶的节律在低频（1–4 Hz）和高频（27–40Hz）之间交替进行。这些脑电活动主要发生在大脑表面的大部分区域，令人惊讶的是，本研究发现深部皮层细胞负责解离状态。另一方面，上述解离状态的核心特征能够被三种不同的手段（低剂量氯胺酮、光遗传学人工诱导、电刺激癫痫患者）重复出来。

此外，这项研究可能会革新麻醉学领域，使研究人员能够更好地理解麻醉药物如何产生无意识状态，麻醉状态与自然睡眠的重叠机制，以及人们在麻醉后如何恢复意识。研究这些改变意识状态的神经机制可能是调控意识和缓解疼痛的新靶点，而不会出现目前可用药物引起心率和血压的变化，呼吸停止和恶心等不良副作用。

参考文献（文中图片来源于3）:

1. Krystal, J. H. et al. Subanesthetic effects of the noncompetitive NMDA antagonist,ketamine, in humans: psychotomimetic, perceptual, cognitive, and neuroendocrine responses. Arch. Gen. Psychiatry 51, 199–214 (1994)

2.The brain rhythms that detach us from reality https://www./articles/d41586-020-02505-z

3.Deep posteromedial cortical rhythm in dissociation，

https:///10.1038/s41586-020-2731-9