 本期导读 以为只是一场感冒，难料却是一场历险。 健康无小事，就医要及时。 高热寒战，突发失明 “你们听说了吗？咱们村的干部老周看不见了！” “啊？这是怎么回事？” 2015年的冬末春初，天气渐渐暖了起来，然而老周突然失明的噩耗，却让全村人的心掉进了冰窟窿。约摸一周前，老周突然发起了烧，体温高达39.4℃，同时伴有寒战。“季节更替，容易感冒嘛！”老周不以为意，吃了退烧药后，烧也自然退了下去。 间隔1天后，老周却再次发热、寒战，体温达40.0℃，持续半天后体温自然下降至正常，但此后每天均有发热、寒战，体温最高达41.0℃。不仅如此，老周开始感到自己的左眼有些疼痛，眼睛里黏答答的，睁不开眼。村里人劝说老周：“把工作放一放，先去看病要紧。”于是，发烧5天后，老周终于住进了当地医院。谁知，还没等医生全面检查，第二天，老周的左眼就突然看不见了，肿痛的症状也明显加重，老周和家人都慌了神。 老周的血常规显示：白细胞最高16.68×10^9/L，中性粒细胞比例最高89.2%，血小板最低14 ×10^9/L，C反应蛋白最高达607mg/L，降钙素原最高74.61ng/ml，将疾病方向指向了细菌感染。考虑到老周有明显的败血症表现，当地医生马上给老周进行了血培养。住院期间，7次血培养结果均培养出：肺炎克雷伯菌，药物敏感试验示大多数药物敏感（敏感药物：美罗培南、丁胺卡那、头孢唑林、头孢呋辛、头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、四环素、头孢吡肟、庆大霉素、氨曲南、环丙沙星、亚胺培南、左氧氟沙星、复方新诺明、阿莫西林/棒酸、头孢西丁、妥布霉素、替卡西林/棒酸、哌拉西林-他唑巴坦），耐药药物包括氨苄青霉素、哌拉西林，超广谱β-内酰胺酶检测为阴性。  图1 肺炎克雷伯菌（示意图） （图片源于网络） 目前，肺炎克雷伯菌感染已经明确，那么，如何感染，感染的源头何在哪呢？医生们进一步检查： 眼科B超：左眼玻璃体重度混浊（积血？炎症？），眼底病变：脉络膜脱离？视网膜脱离？ 腹部B超：右肝混合回声团（肝脓肿可能），大小40mm×16mm； 肺部CTA：双肺动脉CTA未见明显异常，双肺感染伴右侧少量胸腔积液； 以上结果提示，老周可能多个脏器累及，眼睛、肝脏和肺部都有感染。结合药敏结果，当地医生给予美罗培南联合左氧氟沙星抗感染治疗，入院5天后，老周寒战消失，但体温峰值仍持续38℃左右，并出现咳嗽，咳褐色痰液，咳嗽时伴有右侧胸痛及上腹痛，左眼仍有肿痛，视力一直没有恢复。身体一向硬朗的老周被病痛折磨得迅速消瘦了下去，体重在这20天里下降了将近10公斤。 病程迁延，寻医华山 眼看老周迟迟不见好转，家人和村里人都焦急万分，要是日后再也无法重见光明，该如何是好？当地医院的医生也犯了难，明明已经用上了强有力的抗生素，为何症状还是难以控制？思前想后，家里人一致决定带老周到复旦大学附属华山医院感染科求诊。 老周挂到了感染科金嘉琳教授的门诊，随后收治入院。金医生对老周进行了仔细的体格检查：体温37.3℃，脉搏80次/分，呼吸20次/分，血压137/72mmHg。神志清楚，发育正常，营养好，回答切题，自动体位，查体合作，步入病房，全身皮肤黏膜未见异常，无肝掌，全身浅表淋巴结未及肿大。右眼睑正常，右睑结膜未见异常，巩膜无黄染，左眼睁眼稍困难，结膜充血，分泌物多（图2），双侧瞳孔不等大，右侧瞳孔对光反射灵敏，左侧瞳孔固定，对光反射消失。头颅无畸形，口唇无紫绀。颈软，无抵抗，颈静脉无怒张，气管居中，甲状腺无肿大。胸廓对称无畸形，胸骨无压痛；右下肺呼吸音减低，双肺未闻及干、湿性啰音。心率80次/分，律齐，各瓣膜听诊区未及病理性杂音；腹平坦，腹壁软，肝肋下2cm可触及，轻触痛，脾肋下未触及。脊柱四肢无畸形，双下肢无水肿。生理反射正常，病理反射未引出。   << 滑动查看下一张图片 >> 图2 入院时老周的左眼病变情况 左眼睁眼困难，结膜充血，分泌物多，双侧瞳孔不等，右侧瞳孔对光反射灵敏，左侧瞳孔固定，对光反射消失。 根据临床表现、血培养结果和既往病史，金教授很快对老周诊断做出判断：肺炎克雷伯菌败血症伴左侧眼球感染、肝脓肿、肺部感染及胸腔积液；同时，老周还有2型糖尿病和高血压病。 金嘉琳医生查房时分析道：肺炎克雷伯菌是引起肝脓肿最常见的病原菌，但是传统的肺炎克雷伯菌肝脓肿很少引起肝外表现，尤其是眼球的感染。因此，怀疑老周还有可能合并其他病原体的感染，特别是一些特殊的病原体，如真菌等，并让老周做了进一步检查。 由于之前一直应用抗生素，血液里细菌量难以检测，老周入院后血培养3次均阴性。继续完善相关检查如下： 为观察病菌是否侵犯头颅，做头颅MRI增强：双侧额顶叶小缺血灶； 为评估肝脓肿情况，做上腹部CT增强：肝右叶低密度呈环形强化，结合临床考虑肝脓肿（图3）； 为观察肺部病灶，做胸部CT：双肺炎症，右下肺部分实变，空洞形成，双肺胸腔积液（右侧中量，左侧少量）（图4）； 心超：少量心包积液。   图3 上腹部CT增强 肝右叶低密度呈环形强化，结合临床考虑肝脓肿   图4 胸部CT平扫 双肺炎症，右下肺部分实变，空洞形成，建议治疗后随访，双肺胸腔积液（右侧中量，左侧少量） 进一步检查，并未查到老周被其他病原体感染的依据，那么老周为何会合并这么多的肝外感染灶呢？金教授注意到曾经有过肝脓肿侵袭性综合征的报道。这是一种由高毒力的肺炎克雷伯菌引起的感染，除了血流感染外，还可引起多脏器播散，其中最常见的是肝脓肿，其次还有眼内炎、脑膜炎、筋膜炎等。临床上因不算多见，有时容易被临床医生忽略。据此，金医生考虑感染老周的细菌可能是具有高毒力的肺炎克雷伯菌，但在当地医院菌株已经销毁，没有办法进行实验室鉴定。 考虑老周病灶较多，且累及眼部，外院强有力抗感染仍效果较差，于是入院后对老周的感染仍采取了比较强的抗感染方案，予亚胺培南/西司他丁0.5g q8h联合阿米卡星0.6g qd静滴抗感染，抽胸水一次，为血性胸水。经过治疗，老周体温峰值继续下降至37.5℃，自我感觉也较前明显好转，病程第24天抗感染方案调整为哌拉西林/三唑巴坦4.5g q6h，磷霉素4.0g q6h，环丙沙星0.4g q12h静滴治疗。老周的咳嗽、咳痰症状慢慢减轻，但左眼仍有肿痛，没有光感。病程30天，腹部B超肝右叶脓肿大小为40mm×16mm，与之前相比尚没有缩小。考虑到临床上时常出现影像学改善晚于临床症状改善的情况，此时继续原方案治疗。  图5 肝脓肿示意图 （图片源自网络） 无奈之下，摘除眼球 距离老周发病已经整整过去一个月了，虽然感染得到了控制，症状在逐步好转，但老周的视力全无恢复。金医生叫来老周的家属解释病情：“老周感染的这种高毒力肺炎克雷伯菌，虽然不常见，但毒力很强，还常挑免疫力正常的人下手。再加上老周本来就有糖尿病，而被这种细菌感染的人，如果血糖控制不佳，不仅容易出现肝脓肿，而且非常容易出现转移性感染。常见的肝脓肿引起的转移灶包括脾脓肿、关节脓肿、腹膜炎等，其中最为严重的是眼内炎和中枢神经系统感染。” “啊？最严重的后果是什么呢？老周能好起来吗？”家属紧紧捏了把汗。 “这个病进展迅速，结果有可能不好。”金医生正色道，“我们曾在急诊遇到一例肺炎克雷伯菌导致的肝脓肿侵袭综合征，当时病人进展很快，眼内炎几天之内就从左眼波及到了右眼，其中左眼已经视力丧失并且严重外凸。为了尽快行眼部手术，当时马上安排把她收治入院了，但她在急诊等待期间便已经出现了意识丧失。入院后，患者脑脊液中也显示出明显的感染征象，推测是沿眼部病灶入侵颅内。经过积极抢救，患者还是因为病情过重，离开了人世。不过老周的治疗还算及时，现在病情也明显好转了，只要继续坚持治疗，感染控制还是很有希望的。” 家属稍稍松了口气，继续问道：“那么医生，老周的视力还有可能恢复吗？” 金医生叹了口气，不无遗憾地说：“转移性眼内感染的发病率虽然只占肺炎克雷伯菌性肝脓肿的3.5%～10.0%，但它进展很快，抗感染的窗口期非常短，即使采取积极的抗感染治疗也还是难以避免失明。老周在出现失明前没能尽早用药，现在我们采用强力的抗菌素治疗了近一个月，但他的眼睛并无好转迹象，而且眼球已经成为了一个新的感染灶，不仅视力无法恢复，甚至可能需要手术剜除眼内的感染灶，你们要有心理准备。” 家属听到这个消息后，内心难免悲伤起来，但在商议之后还是决定将这个消息告诉老周。老周本人则显得坦然得多：“看不见了这么多天，我的内心已经有预感了，这次得了不常见的重病，多亏医生们才把症状控制住，现在怎么处理，我们都配合医生治疗。何况，我这不是还有一只眼睛是健康的嘛！” 病程第34天，老周不得不进行了左眼眼内容物剜除术，手术剜除物眼分泌物培养5份标本均阴性。术后继续原方案抗感染治疗，但术后4天，老周体温峰值复升达38.5℃，于是重新调整抗生素为亚胺培南/西司他丁1.0g q8h联合阿米卡星0.6g qd静滴治疗。调整方案2天后，老周体温恢复正常，眼痛也消失了，病情逐步好转起来。病程第47天复查B超肝右叶脓肿19mm×13mm，吸收良好，于病程第50天出院。出院后，我们嘱咐老周在当地医院继续亚胺培南/西司他丁1.0 q8h联合阿米卡星0.6 qd治疗。病程第70天改为口服方案：阿莫西林克拉维酸+左氧氟沙星片，病程第77天复查B超肝脓肿已吸收。 老周这次重病，突如其来，虽然保住性命，但失去一只眼。健康无小事，就医要及时。 高毒力肺炎克雷伯菌 引起的肝脓肿侵袭综合征 本段为医学专业知识，非医疗圈的小伙伴可以划至页面底部直接看金教授的采访哦~ 20世纪80年代，台湾首次报道了一种肺炎克雷伯菌引起的侵袭综合征，随后南亚地区（包括新加坡、香港、韩国和越南）相继报道这种侵袭综合征，它除了引起肺炎克雷伯菌血流感染外，还引起多脏器播散，最常见的为肝脓肿，其次还有眼内炎、脑膜炎、筋膜炎等。值得注意的是，即便是在北美和欧洲发现的高毒力肺炎克雷伯菌也主要发生在亚裔居民身上，其中机制并不清楚。这些引起侵袭综合征的肺炎克雷伯菌后来被专门定义为高毒力肺炎克雷伯菌（hypervirulent Klebsiella pneumoniae，HvKP）。 高毒力肺炎克雷伯菌与传统肺炎克雷伯菌（classic Klebsiella pneumoniae，cKP）相比具有很多自身的特征。其中一个重要的特点是菌落的性状，HvKP在培养基上能形成黏稠的菌落，用接种环挑起时可形成黏液丝，用0.9%氯化钠溶液难以混悬，因此在组织中，黏稠性会使该菌难以被清除。虽然部分cKP的菌落也能形成黏液型菌落，但无法挑起黏液丝。另外一个重要特点就是毒力，用小鼠进行腹腔感染和呼吸道感染模型均证明HvKP的致死量（多在1×10^3以下）比cKP（1×10^5～1×10^7）要低，且更易出现转移性感染的症状。  图6 粘稠状的菌丝 （图片源自网络） 关于入侵途径的分析，粪口途径摄入、肠道定植菌异位和外界环境的暴露都可能成为肺炎克雷伯菌感染的途径，而侵袭途径最多的是通过肠道定植菌的异位。Fung等发现从肝脓肿患者和其他健康带菌者中分离出来的肺炎克雷伯菌菌株具有相同的毒力相关基因和对小鼠相同的中等致死剂量。这表明健康人群可以在他们的肠道内携带有这种毒力的肺炎克雷伯菌。当机体内环境发生改变，这些细菌可以从肠道内发生异位，从而导致肝脓肿的发生。这种菌株穿透肠道黏膜屏障引起肝脓肿的现象也已经在动物实验上得到证实。  图7 肠道菌群示意图 HvKP引起肝脓肿的临床表现和一般的肝脓肿的表现类似，包括发热、寒战、腹痛等。但有时肝外表现会早于肝脓肿的诊断，例如部分糖尿病患者在侵袭综合征的初期，出现眼内炎，却不一定有肝脓肿的发生。因此，如果有亚洲或亚裔病人，特别是有糖尿病史的，有肺炎克雷伯菌菌血症、眼内炎或脑膜炎表现，应注意筛查有无同时合并肝脓肿的存在。辅助检查方面，CT扫描比超声对于发现肝脓肿会更为敏感。肺、中枢神经系统和眼是HvKP引起的侵袭性感染最常见的肝外部位，脑膜炎、眼内炎、脓毒性肺栓塞或肺脓肿是最常见的表现。其中，脑膜炎会有相当高的死亡率，另两种疾病的预后也很差。在骨骼肌肉系统，骨髓炎或皮下或肌肉脓肿比坏死性筋膜炎更常见。仅约1/3的转移性感染灶是入院时已被发现，大多数是在入院后3天内经过体检和检查才会发现。 由于有发生转移性脓肿发生的潜在可能，因此临床医生必须进行这方面的评估，特别是在疗效不佳的时候。严格的血糖控制将有助于防止转移性脓肿的发生。 抗菌药物的选择可以基于体外药敏实验结果和治疗的临床反应。从文献上看，根据治疗成功的经验，亚洲医生主流用药是头孢类抗菌药物，美国的医生更倾向于联合用药，包括抗铜绿假单菌青霉素类、一代/二代/三代头孢、碳青霉烯类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类及甲硝唑。 小结 肺炎克雷伯菌是引起肝脓肿最常见的病原体，近年来出现的高毒力肺炎克雷伯菌（HvKP）不仅会引起肝脓肿，还会引起全身多部位侵袭性、播散性病灶，包括中枢神经系统、眼、肺和肌肉骨骼系统。糖尿病是发生细菌性肝脓肿的重要危险因素，临床表现以脑膜炎、眼内炎、脓毒性肺栓塞或肺脓肿、骨髓炎、坏死性筋膜炎等肺外表现为首发症状，临床上又称为肝脓肿侵袭综合征，易误诊漏诊，病死率高，疾病预后差，应引起临床医生足够的重视。有条件单位可对菌株行血清分型和基因鉴定，明确菌株的性质。 女神说 金嘉琳 复旦大学附属华山医院感染科 主任医师 华山医院（虹桥院区） 院感科主任
参考文献 [1] Siu LK, Yeh KM, Lin JC,et al. Klebsiella pneumoniae liver abscess: a new invasive syndrome. Lancet Infect Dis. 2012;12(11):881-887. [2] 李东冬，沈定霞。高毒力肺炎克雷伯菌的研究现状与展望。中华传染病杂志，2014, 32(10)：638-640. [3] Qu TT, Zhou JC, Jiang Y, et al. Clinical and microbiological characteristics of Klebsiella pneumoniae liver abscess in East China. BMC Infect Dis. 2015; 27;15:161. [4] Fung CP, Lin YT, Lin JC, Chen TL, Yeh KM, Chang FY, et al. Klebsiella pneumoniae in gastrointestinal tract and pyogenic liver abscess. Emerg Infect Dis. 2012;18(8):1322-5. [5] 卓超，苏丹虹，倪语星，等．2010年CHINET克雷伯菌属细菌耐药性监测[J]．中国感染与化疗杂志, 2012, 12(3)：174—179． [6] Zhang Y, Zeng J, Liu W,et al. Emergence of a hypervirulent carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae isolate from clinical infections in China. J Infect. 2015;21(15):00257-1. [7] Yao B, Xiao X, Wang F,et al. Clinical and molecular characteristics of multi-clone carbapenem-resistant hypervirulent (hypermucoviscous) Klebsiella pneumoniae isolates in a tertiary hospital in Beijing, China. Int J Infect Dis. 2015;37:107-12. The End 编选自《翁心华疑难感染病和发热病例2016》 病例原作者｜金嘉琳 黄玉仙 张文宏 病例编写｜谢亦然 李发红 图文编辑｜谢亦然 视频拍摄及剪辑｜张琪然 谢亦然 统筹｜李发红 审核｜金嘉琳 |
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