40岁妈妈与14岁女儿，哪个应该打HPV疫苗，打国产还是进口

一位朋友向我咨询，听说国产HPV近期上市，她今年40岁，女儿14岁，自己和女儿哪个打HPV疫苗合适，打国产还是进口？

在回答这个问题之前，我们先来认识一下HPV。

一、HPV

1、概述。

人乳头状瘤病毒（HPⅤ），是一种人类专有的病毒，它最喜欢把家安在人体的皮肤和黏膜内，目前约200多种亚型。

大部分性活跃的女性和男性均会在人生某个阶段感染该病毒。美国抽样调查表明，18～59岁男性生殖道HPV感染率超过45%，女性更多于男性。

2、HPV分型。

1）高危型HPV。

人类的很多病毒感染与肿瘤有一定关系，比如乙肝/丙肝病毒与肝癌、EB病毒与鼻咽癌；其中相关性最大的就是HPV病毒与女性宫颈癌。

宫颈癌这个大BOSS在全球妇科常见肿瘤中位列第二。

1977年zur Hausen首次提出了持续人类乳头状病毒感染与宫颈癌有关，并因此获得了诺贝尔生理和医学奖。1999年最终明确宫颈癌的主要病因是HPV持续感染。

WHO国际癌症研究署将12种与人类癌症明确相关的型别（HPV16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59）和其他致癌性证据有限的型别（ HPV66/68/73）定义为高危型HPV。

几乎所有的宫颈癌都是高危型HPV的持续感染导致，而88%的肛门癌、78%的阴道癌、15%~48%的外阴癌、51%的阴茎癌和13%~60%的口咽癌的罪魁祸首也是高危型HPV。其中，以“16”的分布最广，危害也最大！HPV16/18可以引起71%的宫颈癌。

2）低危型HPV。

低危型(HPV 6、11、30、42、43、44、61等)不会导致宫颈癌，但可以引起尖锐湿疣、扁平疣、脂溢性角化病、银屑病样斑块和脱发等良性病变，其中6、11最为多见，引起90%的生殖器疣。

3、传播途径。

1）性传播是感染的主要途径。年轻性活跃人群是HPV感染的重灾区。

有研究对美国在校女大学生进行调查发现，入学时HPV 阴性的女大学生30％在开始性接触后的1年内感染HPV，4年内HPV感染率可达到50％以上。

2）皮肤接触。接触到感染的皮肤、黏膜或体液也可以感染HPV。

3）医源性传播。据美国的一项报道，经阴道超声探头也存在泄露感染HPV的风险。

4）母婴传播。婴儿通过孕妇产道的密切接触传播。

4、感染HPV后结局。

人体感染HPV后，多数并无症状，且大多数情况下会刺激机体免疫系统产生免疫应答，清除病毒：约70%的HPV感染会在1年内消退，90%的会在2年内消退。但是有少数HPV可通过多种免疫逃逸机制，逃避机体的免疫监视与清除，造成持续感染，甚至发生癌变。

一般 从HPV感染进展为浸润性宫颈癌需要20年时间。

5、感染HPV后的治疗。

正如其他多数病毒感染，人类还没有掌握可以彻底清除杀灭HPV的方法，目前的治疗仅仅是针对病毒引起的尖锐湿疣、宫颈癌及癌前病变等病变。

所以，一旦出现HPV感染，大多依靠自身免疫力将其清除。HPV重在预防！

6、HPV感染的高危因素。

青少年为HPV感染的高发年龄段。青少年时期免疫系统尚未发育完善，防御力较差，宫颈外口形成大量快速增殖的过渡型鳞状细胞，腺细胞和化生细胞，这些细胞有利于HPV的大量复制。如果此时过早发生性行为，就很容易出现HPV感染。

除了生理上的原因，青少年对于安全套使用认识不足，也是HPV感染的高危因素。国内统计青少年（10〜24岁）首次性行为安全套使用率为37. 2％。

研究发现，未满15岁即有初次性行为时HPV 感染危险性是≥21 岁者的 3.32 倍。

除了性生活开始过早，多性伴，吸烟，长期口服避孕药，营养不良等都是HPV感染的高危因素。

7、HPV感染的预防。

1）减少性生活时HPV传播。

避免过早性行为；

避免像某艺人那样多人运动；

性生活时戴套，可以防止大部分感染。

2）避免吸烟，增强营养，加强运动，提高身体素质。

3）使用HPV疫苗。

目前虽然没有杀灭HPV的药物，但却研制成功了预防HPV的疫苗。

二、HPV疫苗

1、第一支HPV疫苗——四价HPV疫苗。

2006年，由美国默沙东公司生产的全球第一个HPV（四价）疫苗获批上市。

由于我国既往政策规定，进口疫苗须在国内重新做临床试验，才能通过审批上市。所以，HPV疫苗在国内上市较晚。11年后，2017年，默沙东四价疫苗在我国上市。

默沙东四价疫苗：

商品名：佳达修；

适用年龄：20-45岁女性；

注射时间：隔0、2、6个月（共3针）；

接种价格：每针798元，注射费25元/次，全程3针共2469元；

预防HPV型号：HPV6、11、16、18型号；

功效：可预防70%宫颈癌、90%生殖疣、外阴癌、阴道癌；男性的尖锐湿疣及阴茎癌、肛门癌；

接种部位：首选接种部位为上臂三角肌，肌肉注射，以下几种疫苗接种部位相同，不再描述。

2、第二支疫苗——二价HPV疫苗。

2007年，英国葛兰素史克公司（GSK）生产的针对高危型HPV16、18型的双价疫苗上市。九年后，2016年，第一个登陆我国，批准在国内应用。

由于HPV16、18分别与HPV31、45结构类同， 能够产生交叉抗体。

所以，双价及四价疫苗有一定“交叉保护”作用，对31、33、45型HPV也可有一定程度的保护。

GSK的二价疫苗虽然比默沙东的四价疫苗少了“两价”，无法防护6、11型HPV，但也有自己的优势——其对HPV16、18的防御更佳！

中国香港地区曾经做了一项研究，纳入了1 075 名9 ~14 岁女童，观察二价HPV 和四价HPV的疫苗免疫原性和安全性，有359 名接种了2剂二价HPV 疫苗，358名接种了2 剂四价HPV疫苗，358名接种3剂四价HPV疫苗。结果在试验终点36个月时，接种2剂二价HPV疫苗的受试者HPV16/18病毒株抗体水平均高于接种2剂和3剂四价HPV疫苗组。两种疫苗均有良好的安全性。

GSK的二价疫苗：

商品名：希瑞适；

注射年龄：9-45岁女性；

注射时间：9~14岁女孩采用2剂次接种（第 0、6~15 个月）；15-45岁3剂次接种，隔0、1、6 个月（共3针）；

注射价格：每针580元，注射费25元/次，全程3针共1815元。

预防HPV型号：HPV16、18型号

功效：可预防70%宫颈癌及部分外阴癌、阴道癌、阴茎癌、肛门癌等。

3、第三支疫苗——九价HPV疫苗。

2014年，默沙东在四价（6、11、16、18）基础上新增了31、33、45、52和58五种HPV亚型(九价)。

由于近年来我国改变了既往的药品疫苗政策。2018年，默沙东九价疫苗通过国家的优先审评通道得以迅速在我国上市。

默沙东九价疫苗：

商品名： 佳达修；

注射年龄：16-26岁女性；

注射时间：隔0、2、6个月（共3针）；

接种价格：每针1298元，注射费25元/次，全程3针共3969元；

预防HPV型号：HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58型号；

功效：可预防92.1％宫颈癌90%生殖器疣，外阴癌、阴道癌，及潜在的癌前病变及男性的尖锐湿疣及阴茎癌、肛门癌。

由于九价疫苗防护HPV亚型更多，且只有默沙东一家公司生产，产品经常供不应求！

4、第四支疫苗——国产二价HPV疫苗。

虽然很多人认为国外的疫苗质量更佳，更愿意打进口疫苗，但我国的疫苗技术其实并不差，也是疫苗强国。

2019年12月31日，我国自行研制的HPV疫苗，获批上市，成为全球第四种HPV疫苗！使我国成为继美英之后，第三个能生产HPV疫苗的国家。

国产的疫苗由厦门万泰和厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心共同研发，与GSK同样是针对16、18HPV的二价疫苗，商品名为“馨可宁”。

疫苗的三期临床试验在国内五个省份7372名健康女性中进行，结果显示国产疫苗的安全性良好，对相应的高度癌前病变的保护率为100%，对HPV持续性感染的保护率为97.8%。安全性及有效性方面均达到了国际先进水平，几个关键指标上高于或者等于进口二价和四价疫苗。适用于9-45岁女性。

国产二价疫苗：

商品名：馨可宁；

注射年龄：9-45岁女性；

注射时间：9~14岁女孩采用2剂次接种（第 0、6个月）；15-45岁3剂次接种，隔0、1、6个月（共3针）；

注射价格：每针329元，注射费25元/次，全程2针共708元，3针共1062元。

预防HPV型号：HPV16、18型号

功效：可预防70%宫颈癌及部分外阴癌、阴道癌、阴茎癌、肛门癌等。

今年8月22日，上海正式开打首个国产HPV疫苗（宫颈癌疫苗）

三、HPV疫苗的不良反应

HPV疫苗自2006年首次上市以来，已经在超120个国家获批使用。已经累计销售数量约3.5亿支。HPV疫苗接种率较高的国家，宫颈癌的患病率已经显著降低！

比如在澳大利亚，HPV疫苗的接种较为普遍。2007年，澳大利亚联邦政府开始为12~13岁的女孩免费提供疫苗，2013年男孩也可以免费接种。到2016年，有78.6％的15岁女孩和72.9％的15岁男孩已经接种了疫苗。效果也是非常的好，2005—2015年期间，18~24岁女性的HPV流行率从22.7％下降至1.1％。最近的一份声明指出，宫颈癌将在40年内被消除，不再成为公共健康威胁。

关注效果的同时，还要看看疫苗的不良反应。

HPV疫苗的不良反应包括全身不良反应及局部不良反应两类：

1、全身不良反应：

最常见的为疲乏、发热、恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状和头痛，偶有诉肌痛和关节疼痛。部分出现晕厥，因此打过疫苗后，应观察15分钟，防止晕倒。上述症状大多为轻至中度，短期内可自行缓解。

2、局部不良反应：

主要为注射部位疼痛、肿胀、充血、针刺痛、瘀斑和出血等。症状同样大多为轻至中度，短期内可自行缓解。

随着疫苗的应用越来越多，来自对疫苗支持及反对意见都越来越明显。

有个别报道，使用疫苗后出现了行走困难、自主神经功能失调、慢性疲劳、慢性疼痛、复杂区域性疼痛综合征（CRPS）及体位性心动过速综合征（POTS）等。

反对使用疫苗的一方认为，这些反应与HPⅤ的注射有关。这导致部分地区HPV疫苗接种率开始下降。

例如，2013年6月，日本多家媒体对HPV副作用事件进行了报道，卫生部停止了关于“女性接种HPV疫苗”的建议，并对HPV进行审查。由于日本不积极建议接种HPV疫苗，在2005年至2015年期间，宫颈癌的死亡率增加了3.4％。相比之下，在疫苗接种率大于50％的国家中，逐渐形成群体免疫，无论HPV的感染率还是宫颈癌的发病率都随之下降。

2019年美国自主神经科学学会发布声明指出：

HPV疫苗接种与行走困难、自主神经功能失调、慢性疲劳、慢性疼痛、复杂区域性疼痛综合征及体位性心动过速综合征等多种症状之间无因果关系。这些症状在未注射疫苗或者注射了安慰剂的对照组人群中同样存在。

国内外四种疫苗临床试验和上市后定期安全更新的数据表明，HPV疫苗的安全性可接受。

接种疫苗的整体收益远大于风险。

任何疫苗都有一定的不良反应

四、关于朋友的疑问回答

了解了上面关于HPV、疫苗等相关知识，朋友的问题答案已经呼之欲出了。

1、40岁妈妈与14岁女儿，哪个打HPV疫苗合适？

国际上，HPV疫苗公认的适用年龄是9-45岁，疫苗上市前的临床试验志愿者的年龄范围也是在9-45岁之间，因此，40岁妈妈与14岁女儿，都可以打HPV疫苗。

当然，理想情况下，在青春期早期没有性生活，未接触到HPⅤ之前接种HPV疫苗最为有效。而且9-14岁疫苗反应良好，注射两针已经可以达到免疫要求，成本上可以节省一针的费用。因此，WHO《HPV疫苗立场文件》及我国《子宫颈癌综合防控指南》都明确指出15岁以下性活跃前的女孩是HPV疫苗接种的最佳人群。

当然，即使有性生活，甚至已经感染了某种HPV，由于疫苗能够防护的型号较多，此时仍可以注射疫苗，以防护尚未感染的亚型HPV。

而对于27-45岁的女性，多数已经感染过某种型号的HPV，如果长期处于一夫一妻的稳定关系状态下，其感染上新型的HPV的可能性也已经不高。此时，这些女性接种疫苗的收益已经大大下降，其注射疫苗的必要性不大！医生不再推荐使用疫苗。当然对于主动要求注射者，也不会反对。如果因晚婚而尚未结婚，或者并非一夫一妻关系，比如再婚或者夫妻双方任何一方有外遇，以及最近被诊断出性传播感染的女性，其感染HPⅤ的风险仍较高，仍有注射疫苗的必要。

年龄超过45岁的女性，感染上新型HPV的可能性更低，其注射疫苗后的获益更小，更没有必要接种HPⅤ疫苗，国内也不会给予接种。

因此，本问题的答案是：14岁女儿更适合打疫苗，40岁妈妈则根据自身情况，必要性已不强烈。

2、打国产还是进口？

正如前面所述，三期临床试验表明，国产二价疫苗安全有效性与进口的二价疫苗相似，在某些关键指标上还有胜出，价格上较进口疫苗便宜。因此，如果同样是二价疫苗，我建议选择国产。

至于进口的四价疫苗，与二价疫苗互有优劣：二价的16/18抗体滴度更高，四价多了6/11的保护。倒不必刻意追求哪一种，预约到哪个打哪个。不过，要注意四价在我国批准的适用年龄是20-45岁，妈妈可以打，女儿则不行。

进口九价疫苗防护HPV类型最多，在全球范围供不应求，能够预约到最好。不过，九价疫苗同样无法用于女儿，也不适合40岁的妈妈（在国内适用于16-26岁女性）。

3、现在打还是等九价疫苗？

国内目前有多支HPⅤ疫苗处于临床试验阶段，其中有四价、九价、十一价，如果这些疫苗能够研发成功，获准上市，将会大大缓解目前HPV疫苗紧张局面。

那么，是继续等待并预约进口九价疫苗或者等待国产九价、十一价疫苗研发成功，还是现在就打国产二价疫苗呢？

疫苗的研发，有些很大的不确定性，即使研发成功，其上市也有一个过程，而13以上15岁以下的女孩，是打疫苗的最佳年龄段，在等待过程中，HPV可能已经登门拜访，时机稍纵即逝！因此，笔者认为，13-15岁女孩打疫苗不应等待！

4、打疫苗的禁忌症有哪些？

除了过敏，注射HPV疫苗没有绝对禁忌。

1）过敏者。

对疫苗的活性成分或任何辅料成分有超敏反应者，有可能出现威胁生命的严重反应，应避免接种。

2）中、重度疾病的急性期。

对于已患有或正在发生的中、重度疾病，比如高热、腹痛等急性期症状，需待疾病病情平稳后，再考虑接种。

3）严重免疫缺陷病的急性期。

严重免疫缺陷病的急性期，免疫功能低下，不能激发有效的免疫应答。此时，应暂缓接种HPV疫苗。

4）孕期不建议打疫苗。

怀孕期间不建议注射HPV疫苗，妊娠期间如果无意中接种了HPV疫苗，目前的数据孕妇及胎儿未发现不良影响。如果疫苗接种开始后发现已怀孕，后续接种应等到分娩后再完成。

哺乳期可以接受注射HPV疫苗。

参考文献：

1.国家药品监督管理局.首个国产重组人乳头瘤病毒疫苗获批上市[EB/OL].(2019-12-31)[2020-04-03].http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2056/373049.html.

2.潘锋.正确理解HPV疫苗对宫颈癌预防的意义:访中国医师协会妇产科分会副会长、北京大学人民医院魏丽惠教授[J].中国医药导报,2018,15(17):1-3.

3.JIMENEZ A M, MOULICK A, BHOWMICK S, et al. One-step detection of human Papilloma viral infection using quantum dot-nucleotide interaction specificity[J]. Talanta, 2019,205：120111.